本文關(guān)鍵詞： 膠質(zhì)瘤 生物信息學(xué) 芯片表達(dá)數(shù)據(jù) 差異表達(dá)基因　出處：《吉林大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種發(fā)病率較高的腫瘤之一，可分為多種亞型。各種亞型膠質(zhì)瘤的基因表達(dá)情況及基因突變情況不盡相同，因此，研究闡明各種亞型膠質(zhì)瘤及不同級別膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制具有重要的意義。本文采用多種生物信息學(xué)分析方法對三種不同腫瘤級別的膠質(zhì)瘤進(jìn)行綜合分析，包括不同級別腫瘤的差異表達(dá)基因分析、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析及差異表達(dá)基因參與的通路富集分析等。以期進(jìn)一步闡明膠質(zhì)瘤不同級別的發(fā)生機(jī)制。 系列號為GSE4290及GSE15824的基因芯片表達(dá)譜數(shù)據(jù)均下載于GEO數(shù)據(jù)庫，相應(yīng)數(shù)據(jù)平臺均為GPL570。前者包括23個來自癲癇病患者的樣本，157個為膠質(zhì)瘤各種樣本。其中，膠質(zhì)瘤樣本中包含26個星形細(xì)胞瘤樣本，50個少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣本及81個膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本。81個膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本都屬于膠質(zhì)瘤IV級，26個星形細(xì)胞瘤中有7個II級樣本和19個III級樣本；50個少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣本中包括38個II級樣本和12個III級樣本。后者共包括45個樣本，其中30個腦腫瘤組織樣本包括15個膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腦組織樣本，8個星形細(xì)胞瘤組織樣本，以及7個少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織樣本。此外還包含有10個來自膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株樣本和5個正常腦組織樣本。 首先采用穩(wěn)健多芯片平均標(biāo)準(zhǔn)化（RMA）分析方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理，數(shù)據(jù)預(yù)處理取得較好的結(jié)果，可以進(jìn)行進(jìn)一步的研究。然后采用芯片顯著性（SAM）分析（GSE4290）或limma包（GSE15824）分析篩選差異表達(dá)基因。隨后，在分析篩選差異表達(dá)基因時，GSE4290分為23個非腫瘤對照組樣本，及II級、III級和IV級樣本共三組的測試組；GSE15824分析時被分為星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組和正常組。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三種亞型膠質(zhì)瘤的基因差異表達(dá)倍數(shù)類似。前10個顯著上調(diào)表達(dá)基因幾乎相同，顯著下調(diào)差異表達(dá)基因也有一些共同基因。對不同級別的膠質(zhì)瘤分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤級別越高，差異表達(dá)基因數(shù)目越多，且差異表達(dá)倍數(shù)也越高。 通過對三種不同亞型膠質(zhì)瘤的差異表達(dá)基因富集分析發(fā)現(xiàn)很多共同的GO條目如response to wounding等。另外，通過對三種亞型膠質(zhì)瘤的共表達(dá)基因及共調(diào)控基因分析發(fā)現(xiàn)一些可能與不同亞型膠質(zhì)瘤均具有重要聯(lián)系的基因如SRF等。三種不同亞型膠質(zhì)瘤間存在的相同差異表達(dá)基因參與很多共同的分子機(jī)制，因此可以系統(tǒng)地將不同亞型的膠質(zhì)瘤按照腫瘤級別進(jìn)行綜合分析。通過對三種不同級別的膠質(zhì)瘤分析發(fā)現(xiàn)，顯著的共同上調(diào)差異表達(dá)基因為：EGFR及SOX11等；下調(diào)差異表達(dá)基因為：GABRA5及SST等。說明三種級別腫瘤具有共同的差異顯著的基因，，并可能同時包含這些基因參與的腫瘤相關(guān)作用機(jī)制。 根據(jù)差異表達(dá)基因在腫瘤各級別中的差異化表達(dá)程度不同，采用短時間序列表達(dá)挖掘器（STEM）對它們進(jìn)行分類。結(jié)果共得到9個重要的基因cluster，其中cluster1、6、7、8和9的基因差異化表達(dá)出現(xiàn)較早（grade=II）；隨后是cluster3和4，grade=III；cluster2和5中的基因差異化表達(dá)出現(xiàn)最遲，grade=IV。這些結(jié)果說明cluster1、6、7、8和9的基因可能參與腫瘤的整個發(fā)生過程；cluster3和4的基因可能參與II級、III級及IV級腫瘤的發(fā)展過程；cluster2和5中的基因可能參與III級及IV級膠質(zhì)瘤的向發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。 使用STRING和KEGG結(jié)合EnrichNet綜合富集分析差異表達(dá)基因相關(guān)的PPI和通路。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一些度較高的節(jié)點，如p53（degree=129)、 CD44（degree=105）及EGFR（degree=100）等等。隨后的KEGG通路分析得到6個顯著富集的通路（q-value 0.05），富集顯著的前兩個通路分別為：上調(diào)的ECM受體相互作用通路（ECM-receptor interaction）和下調(diào)的長時程增強(qiáng)Long-term potentiation通路。ECM-receptor interaction通路的重要蛋白如SV2、Collagen及HLA等與細(xì)胞遷移、入侵及免疫相關(guān)。Long-term potentiation中的重要差異基因為NMDA受體及mGluR5等；上調(diào)位點只有一個是原癌基因NRAS，為神經(jīng)母細(xì)胞瘤拉病毒基因，但與對照相比差異表達(dá)倍數(shù)較�。‵C=1.014923）。這些差異表達(dá)基因及其所屬通路在膠質(zhì)瘤的發(fā)生及發(fā)展中可能具有重要的意義。 總之，本研究發(fā)現(xiàn)，不同亞型的膠質(zhì)瘤間存在很多相似或者相同的分子機(jī)制。不同級別膠質(zhì)瘤的作用基因及分子機(jī)制也存在很多相同之處，例如ECM-receptor interaction及Long-term potentiation通路及其各自相關(guān)基因在膠質(zhì)瘤的發(fā)展過程中可能具有很重要的生物學(xué)意義，因此本文研究結(jié)果為進(jìn)一步研究膠質(zhì)瘤的通用檢測預(yù)防及治療措施提供了一定的理論支持。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R739.41

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：1471662