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乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的研究進(jìn)展_李世超

發(fā)布時間：2014-01-21 12:20:41  

·１２７２·李世超，等乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的研究進(jìn)展

綜述·講座

乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的研究進(jìn)展

李世超　姜軍

第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院乳腺疾病中心，重慶４０００３８

【摘要】總結(jié)乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性相關(guān)的研究進(jìn)展。方法：以“乳腺腫瘤、循環(huán)腫瘤細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移”為　目的：、、系統(tǒng)檢索Ｐ關(guān)鍵詞，ｕｂＭｅｄＯｖｉｄＥＭＢＡＳＥ、ＷｅｂｏｆＳｃｉｅｎｃｅ的中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（２００００１－２０１１　�。＜{入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，符合分析的文獻(xiàn)３乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞１２４篇。結(jié)果：具有高度異形性，細(xì)胞增殖活性低，表達(dá)激素受體、血管生成相關(guān)分子等多種標(biāo)志，且與上皮細(xì)胞間質(zhì)化、腫瘤干細(xì)胞及腫瘤自身種植等密切相關(guān)。循環(huán)腫瘤細(xì)胞具有與原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶內(nèi)腫瘤細(xì)胞明顯不同的生物學(xué)特征。結(jié)論：乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞具有自身獨(dú)特的生物學(xué)特性，進(jìn)一步深入研究其生物學(xué)特性有助于加深對腫瘤播散和轉(zhuǎn)移機(jī)制的認(rèn)識�！娟P(guān)鍵詞】循環(huán)腫瘤細(xì)胞；生物學(xué)特性；綜述文獻(xiàn)　乳腺腫瘤；

（）：中華腫瘤防治雜志，２０１２，１９１６１２７２－１２７５

Ｐｒｏｒｅｓｓｉｎｂｉｏｌｏｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ　　　　�。。纾纾纭�

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［ｒｏｒｅｓｓＡＢＳＴＲＡＣＴ］ＢＪＥＣＴＩＶＥ：Ｔｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｉｎｂｉｏｌｏｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ．�。稀　　　　　　　。。穑纾纾纭。海粒停牛裕龋希模樱悖铮恚颍澹瑁澹睿螅椋觯澹螅澹幔颍悖瑁螅簦颍幔簦澹妫铮颍颍澹觯椋澹鳎欤椋簦澹颍幔簦酰颍澹鳎幔螅澹颍妫铮颍恚澹洌簦铮鳎幔颍洌螅簦瑁澹澹欤澹悖簦颍铮睿椋悖洌幔簦幔猓幔螅澹螅椋睿悖欤酢　　　　　　　　　　　。穑纾稹�，，，ｄｉｎＰｕｂＭｅｄＯｖｉｄＥＭＢＡＳＥ，ＷｅｂｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＣｈｉｎｅｓｅＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＬｉｔｅｒａｔｕｒｅｄａｔａｂａｓｅｕｓｉｎｔｅｒｍｓ“ｂｒｅａｓｔｎｅｏ　　　　　　　　－ｇｇ　　，“”，“”（）：ｌａｓｍ”ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｓｉｓ２００００１－２０１１１２．ＥｌｉｉｂｉｌｉｔＣｒｉｔｅｒｉａＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｂｉｏ�。　　。穑纾纾　。欤铮椋悖幔欤悖瑁幔颍幔悖簦澹颍椋螅簦椋悖螅铮妫悖椋颍悖酰欤幔簦椋睿猓颍澹幔螅簦簦酰恚铮颍悖澹欤欤螅鳎澹颍澹椋睿悖欤酰洌澹洌椋睿簦瑁椋螅颍澹觯椋澹鳎幔睿洌常矗欤椋簦澹颍幔簦酰颍澹螅鳎澹颍澹悖椋簦澹洌遥拧　　。　　　　　　　　　。纾纭。海颍椋恚幔颍樱眨蹋裕樱裕瑁澹猓椋铮欤铮椋悖幔欤悖瑁幔颍幔悖簦澹颍椋螅簦椋悖螅铮妫悖椋颍悖酰欤幔簦椋睿猓颍澹幔螅簦簦酰恚铮颍悖澹欤欤螅鳎澹颍澹洌椋妫妫澹颍澹睿簦妫颍铮恚簦瑁幔簦铮妫悖澹欤欤螅椋睿幔睿洌恚濉　　　。　　　　　　　　　。穑纾纭　�，，，，ｔａｓｔａｔｉｃｔｕｍｏｒｉｎｃｌｕｄｉｎｃｅｌｌｕｌａｒａｔｉａｅｘｒｅｓｓｅｄｍｏｌｅｃｕｌｅｓａｎｉｏｅｎｅｓｉｓａｎｄｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｗｉｔｈｅｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　　　　　　�。纾穑穑纾纾穑穑稹　。簦颍幔睿螅椋簦椋铮睿簦酰恚铮颍螅簦澹恚悖澹欤欤幔睿洌簦酰恚铮颍螅澹欤妫螅澹澹洌椋睿茫希危茫蹋眨樱桑希危海祝椋簦瑁颍澹螅澹悖簦簦铮猓椋铮欤铮椋悖幔欤悖瑁幔颍幔悖簦澹颍椋螅簦椋悖螅恚澹螅澹睿悖瑁恚幔臁　　　　　。　　　。纾穑纾�，ｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｆｕｒｔｈｅｒｉｎｖｅｓｔｉａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｓｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｍａｈｅｌｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｏｆ�。　　　　　　　。纾纾穑纭　　　。簦酰恚铮颍洌椋螅螅澹恚椋睿幔簦澹椋铮睿幔睿洌恚澹簦幔螅簦幔螅椋螅　　�

［］；；；ＫＥＹＷＯＲＤＳｒｅａｓｔｎｅｏｌａｓｍｓｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｂｉｏｌｏｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｒｅｖｉｅｗｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ　ｂ　　　�。穑纾纭�

（）：ＣｈｉｎＪＣａｎｃｅｒ　Ｐｒｅｖ�。裕颍澹幔簦玻埃保�，１９１６１２７２－１２７

５　　

對乳腺癌轉(zhuǎn)移過程認(rèn)識的主流觀點仍是“種　　目前，

學(xué)說，即腫瘤細(xì)胞自原發(fā)灶脫落，直接或經(jīng)淋子－土壤”

巴系統(tǒng)間接進(jìn)入血循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)而在遠(yuǎn)處組織、器官增殖，最終形成轉(zhuǎn)移灶，這部分脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的腫

【）；基金項目】第三軍醫(yī)大學(xué)校８１１０２０３０　國家自然科學(xué)基金（）管課題（２０１０ＸＬＣ０３

【第一作者簡介】男，吉林蛟河人，博士，主要從事乳　李世超，腺癌血行轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究工作。：Ｅ－ｍａｉｌｓｈｉｃｈａｏｌｉ８５＠１６３．ｃｏｍ

【通訊作者簡介】男，黑龍江哈爾濱人，博士，主任醫(yī)師，　姜軍，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事乳腺及甲狀腺疾病的基礎(chǔ)與臨床研究工作。

：：ｃｂｄＴｅｌ８６－２３－６８７５４１６０�。牛恚幔椋欤澹洌恚幔椋欤悖铮恚悖睿溃恚�

瘤細(xì)胞即被稱之為循環(huán)腫瘤細(xì)胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｔｕｍｏｒｇ　

［１］

，。既往臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，檢測乳腺癌ｃｅｌｌｓＣＴＣ）

患者外周血Ｃ疾病進(jìn)展和預(yù)后ＴＣ在乳腺癌早期診斷、判斷以及療效實時監(jiān)測等方面均具有重要參考價

］２３－

。但是，值［針對ＣＴＣ生物學(xué)特性的研究尚處于起

步階段，對ＣＴＣ本身分子生物學(xué)特征的認(rèn)識還很模糊。因此，有關(guān)乳腺癌Ｃ包括細(xì)胞形ＴＣ生物學(xué)特性，態(tài)特征、增殖活性、腫瘤相關(guān)分子表達(dá)狀態(tài)及其在上皮腫瘤干細(xì)胞和腫瘤自身種植等方面的研細(xì)胞間質(zhì)化、究具有重要意義。

１�。茫裕玫男螒B(tài)特征

ＣＴＣ同原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶內(nèi)腫瘤細(xì)胞一樣具有明顯的細(xì)胞異形性，包括高核質(zhì)比例、直徑較白細(xì)胞大

中華腫瘤防治雜志２０１２年８月第１９卷第１６期ＣＨＩＮＪＣＡＮＣＥＲＰＲＥＶＴＲＥＡＴ，Ａｕｕｓｔ２０１２，Ｖｏｌ．１９Ｎｏ．１６·１２７３·

且胞核呈顆粒狀或斑點狀、組織特異性染色呈陽性以由于Ｃ及癌基因呈高表達(dá)狀態(tài)等。然而，ＴＣ數(shù)量稀少目前有關(guān)Ｃ且受分離技術(shù)所限，ＴＣ形態(tài)特征的研究多是基于熒光染色觀察的結(jié)果，僅對細(xì)胞大小和核質(zhì)比

［］等基本信息作粗略觀察。Ｍａｒｒｉｎｕｃｃｉ等４利用光纖掃

３�。茫裕梅肿颖磉_(dá)特征

３．１　激素受體

，雌激素受體（和孕激素受ｅｓｔｒｏｅｎｒｅｃｅｔｏｒＥＲ）　ｇｐ

，是乳腺癌內(nèi)分泌治療體（ｒｏｅｓｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｔｏｒＰＲ）　ｐｇｐ

［１］

的靶點，也是重要的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)。Ａ檢測ｋｔａｓ等１

觀察了１例３描技術(shù)結(jié)合免疫熒光方法，８歲轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者外周血中ＣＴＣ的細(xì)胞形態(tài)特征。結(jié)果在１０ｍＬ外周血中檢測到６５９個ＣＴＣ，ＣＴＣ同原發(fā)腫瘤

以及腋窩淋巴結(jié)、骨髓轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞具有相似觀察到的Ｃ的細(xì)胞成分及異形性。但是，ＴＣ多處于凋亡狀態(tài)。另外，ＣＴＣ在細(xì)胞形態(tài)上具有高度的異質(zhì)主要表現(xiàn)為核質(zhì)比高低不等和腫瘤細(xì)胞異形性不性，

同。其中，高核質(zhì)比的Ｃ約占ＴＣ細(xì)胞異形性顯著，而低核質(zhì)比的Ｃ２２．９％；ＴＣ則不具有明顯的細(xì)胞異形性，研究者推測這部分ＣＴＣ可能屬于中高分化的腫瘤

［４］５］

。Ｍ細(xì)胞［ｅｎＣＴＣ的核質(zhì)比明顯高于ｇ等也發(fā)現(xiàn)，

了轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者ＣＴＣ中ＥＲ和ＰＲ的表達(dá)狀態(tài)（），／其中陽性比例分別為１和１ｎ＝８７９％（１７８７）０％

（／），且不同于原發(fā)瘤激素受體狀態(tài)，不一致率分別９８７為４１％和４５％。另一項研究顯示，１７例ＣＴＣ陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，ＥＲ陽性及ＰＲ陽性的ＣＴＣ分

［１２］

／）／。不同研究間的差和１別占３５％（６１７２％（２１７）

也可能是由于采用的檢測異可能系腫瘤異質(zhì)性所致，

［３］

在對早期乳腺癌患者的研究中方法不同。Ｆｅｈｍ等１

發(fā)現(xiàn)，ＥＲ陽性ＣＴＣ占２５％，ＰＲ陽性ＣＴＣ則僅占

提示在腫瘤發(fā)展的不同階段，４％，ＣＴＣ分子表達(dá)水平可能有所區(qū)別。

周圍血白細(xì)胞（０．８±０．１ｖｓ０．５５±０．０５，Ｐ＜　　）。抽取接受根治手術(shù)及術(shù)后輔助治療、無明０．０００１　

顯臨床復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象的乳腺癌患者外周血，發(fā)現(xiàn)ＣＴＣ）直徑大小為（相較于未治療原發(fā)腫瘤２９．８±６．５ｍ，μ〔（（或轉(zhuǎn)移灶〔的患３２．０±５．８）ｍ〕３３．９±８．３）ｍ〕μμ），提示乳腺癌者，ＣＴＣ直徑�。ǎ校剑埃埃矗�，Ｐ＝０．００４７�。茫裕么笮】赡苁艿侥[瘤負(fù)荷以及治療狀況的影響。然而，在Ｃ循血流播散以及遠(yuǎn)處增殖的ＴＣ脫落入血、過程中，哪些形態(tài)特征會發(fā)生改變以及這些變化會產(chǎn)生怎樣的結(jié)果有待進(jìn)一步研究。

３．２　表皮生長因子受體

對于過表達(dá)表皮生長因子受體２（ｈｕｍａｎｅｉｄｅｒ�。�

）的乳腺癌患者，在接受分子靶ｍａｌｒｅｃｅｔｏｒ２，ＨＥＲ２�。�

向輔助治療后仍可獲得生存收益，而ＨＥＲ２陰性的患－

［４］者則治療無效。Ｐ檢測４ｅｓｔｒｉｎ等１０例進(jìn)展期乳腺癌

患者Ｃ患者ＣＴＣ后發(fā)現(xiàn)，１５例（３７％）ＴＣ中ＨＥＲ２－

／表達(dá)呈陽性，有２的患者原發(fā)腫瘤ＨＥ９％（８２８）Ｒ２－表達(dá)呈陰性而Ｃ提示這部分患者ＴＣ過表達(dá)ＨＥＲ２，－

可能仍會獲益于赫賽汀治療。另外一項前瞻性、多中心及樣本量更大的臨床研究也得到類似結(jié)果，２４５例患者ＣＴＣ陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，５０例（４１％）

這其中有２患者ＣＴＣ過表達(dá)ＨＥＲ２分子，５例（３２％）－

［５］

。在早期（原發(fā)腫瘤ＨＥＲ２表達(dá)呈陰性１－Ⅰ～Ⅱ期）

可手術(shù)乳腺癌患者中，ＨＥＲ２陽性ＣＴＣ的檢出率略－［１６］

／）。另外，有降低，約２存在ＨＥ４．５％（５３２１６Ｒ２表－

２�。茫裕玫脑鲋郴钚�

據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移模型研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每日每克腫瘤組

６

織中可有１×１個腫瘤細(xì)胞脫落入血，然而上皮源性０］６７－

。為了探腫瘤細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)的生存率卻非常低［

［］

究乳腺癌患者外周血ＣＴＣ的增殖活性，Ｍéｈｅｓ等８通

達(dá)陽性ＣＴＣ的患者多為導(dǎo)管癌類型且腫瘤分期相對

［１７］

。隨訪發(fā)現(xiàn)，對于Ｃ較高（Ｐ＝０．００２）ＴＣ過表達(dá)其無進(jìn)展生存率和總生存率均降ＨＥＲ２分子的患者，－１８］

。由于ＨＥ低［Ｒ２基因定位于人１７號染色體長臂，－［９］

又研究了轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者ＣＨａａｓｈｉ等１ＴＣ中１７ｙ

號染色體的狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的１０例（１９．２％）

過原位末端標(biāo)記技術(shù)檢測ＣＴＣ胞核內(nèi)凋亡相關(guān)的

大部分細(xì)胞角蛋白及上ＤＮＡ鏈斷裂情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，

皮源性黏蛋白表達(dá)陽性的ＣＴＣ處于凋亡狀態(tài)。這些處于凋亡狀態(tài)的Ｃ中間絲ＴＣ同時具有細(xì)胞體積增大、減少或斷裂、出現(xiàn)凋亡小體及核固縮等典型細(xì)胞凋亡

［］

特征。Ｒｏｓｓｉ等９通過檢測一種僅在細(xì)胞凋亡早期暴

露的細(xì)胞角蛋白１也得到８相關(guān)腫瘤抗原表位Ｍ３０，類似結(jié)果。在３４例乳腺癌患者中，１９例在治療前，而ＭＣＴＣ檢測呈陽性（５６％）３０陽性的患者達(dá)７９％（／）。增殖核抗原Ｋ１５１９ｉ６７也是目前檢測原發(fā)腫瘤－細(xì)胞增殖活性最可靠的指標(biāo)之一。Ｍüｌｌｅｒ等

［１０］

ＣＴＣ中存在多倍體狀態(tài)的１７號染色體。以上研究結(jié)

果說明，原發(fā)腫瘤激素受體或ＨＥＲ２分子表達(dá)陰性但－其在Ｃ仍存在獲益于相應(yīng)輔助治ＴＣ表達(dá)陽性的患者，療的基礎(chǔ)，但尚需進(jìn)一步的大規(guī)模臨床研究予以印證。

檢測

３．３　腫瘤血管生成相關(guān)分子

在腫瘤發(fā)生和演進(jìn)的過程中，腫瘤新生血管不僅

新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞還可分能為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分，

泌多種生長因子刺激周圍腫瘤細(xì)胞生長。腫瘤血管生成的過程主要受缺氧誘導(dǎo)因子１ｈｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅα（　ｙｐ

的４有９例Ｃ７例乳腺癌患者中，ＴＣ呈陽性但均不表達(dá)Ｋ進(jìn)入血循環(huán)系統(tǒng)的Ｃｉ６７。可見，ＴＣ多處于低增－殖活性的凋亡狀態(tài)。

·１２７４·李世超，等乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的研究進(jìn)展

［９］２５］

。Ｒ可能是最終形成轉(zhuǎn)移灶的根本所在［ｅｕｂｅｎ等２

，）和血管內(nèi)皮生長因子（ｆａｃｔｏｒ１ＨＩＦ１ｖａｓｃｕｌａｒｅｎ－α－α　－

，調(diào)節(jié)，同時也受到其ｒｏｗｔｈｄｏｔｈｅｌｉａｌｆａｃｔｏｒＶＥＧＦ）　�。纾蜃尤琊ぶ呒っ福ǖ龋妫铮悖幔欤幔洌瑁澹螅椋铮睿耄椋睿幔螅澹疲粒耍　�

［０］

促進(jìn)作用。Ｋ對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血標(biāo)本ａｌｌｅｒｉ等２ｇ

發(fā)現(xiàn)，約６０％的ＣＴＣ會表達(dá)與細(xì)胞自身更新相關(guān)的

［５］

基因ＮＯ也報道了６ＴＣＨ１；Ａｋｔａｓ等２９例ＣＴＣ陽性

轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，有６９％的患者ＣＴＣ表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志乙醛脫氫酶１（ａｌｄｅｈｄｅｄｅｈｄｒｏｅｎａｓｅ１，ＡＬ　　－ｙｙｇ），在治療隨訪期間，，患者治療效果與其ＣＤＨ１ＴＣ是否

［０］

表達(dá)Ａ的ＬＤＨ１存在一定的相關(guān)性。Ｒａｉｍｏｎｄｉ等３

［１］

研研究也得到類似結(jié)果。同時，Ｔｈｅｏｄｏｒｏｏｕｌｏｓ等３ｐ

中ＣＴＣ進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，ＣＴＣ可表達(dá)ＶＥＧＦ、

ＶＥＧＦ２、ＨＩＦ１ＡＫ等多種參與腫瘤血管生成的－α和Ｆ關(guān)鍵分子，表達(dá)率分別為７提３％、７１％、５６％和８１％，示乳腺癌患者血循環(huán)中存在部分具有誘導(dǎo)血管生成潛能的Ｃ這將有利于轉(zhuǎn)移灶的形成，但具體作用機(jī)ＴＣ，制有待進(jìn)一步研究。

究小組發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌患者外周血ＣＴＣ中也存在另一

＋－／ｌｏｗ

／（的腫瘤干細(xì)胞亞群，部分ＣＤ４４ＣＤ２４３５．２％）

４　ＣＴＣ與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

基于目前人們對腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的了解，腫瘤細(xì)胞自原發(fā)腫瘤脫落進(jìn)入血循環(huán)需要經(jīng)歷上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（，的過程。ｅｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎＥＭＴ）　　　ｐｙ

在這一過程中，上皮腫瘤細(xì)胞獲得更強(qiáng)的遷移能力并上調(diào)多種可降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，從而更具侵襲

［１］２３－

。研究不同ＥＭＴ性并侵入到血循環(huán)中成為ＣＴＣ２

，提示循環(huán)腫瘤干細(xì)胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｔｕｍｏｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ　　ｇ　

也存在異質(zhì)性。ＣＳＴＣ）

另外，值得注意的是，ＣＴＣ不僅對轉(zhuǎn)移灶的形成意義重大。研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶播散入血的ＣＴＣ還可再度循環(huán)、侵襲到原發(fā)灶內(nèi)并繼續(xù)增殖，即ＣＴＣ的

［］３２３４－

）。目前，自身種植（在乳腺癌、結(jié)直腸ｓｅｌｆｓｅｅｄｉｎ－ｇ

癌和黑色素瘤的動物模型中均觀察到了高侵襲性原ＣＴＣ介導(dǎo)腫瘤自身種植的現(xiàn)象。這些研究還發(fā)現(xiàn)，

發(fā)腫瘤細(xì)胞分泌的白介素－均可以作為６和白介素－８，

［５，］３２３４－

。這在ＣＴＣ的趨化因子而促進(jìn)腫瘤自身種植２

一定程度上解釋了腫瘤大小、血管生成與疾病預(yù)后的

標(biāo)志分子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在Ｃ有助于ＴＣ的表達(dá)水平，但目前這方面的報道還十分有進(jìn)一步認(rèn)識這一過程，

限。以往動物實驗表明，阻斷高轉(zhuǎn)移性的４Ｔ１鼠乳腺癌細(xì)胞表達(dá)Ｔ實驗動物體內(nèi)瘤荷及Ｃｗｉｓｔ分子后，ＴＣ

［５］２４］

。Ａ數(shù)目均有所下降［利用Ｒｋｔａｓ等２Ｔ－ＰＣＲ技術(shù)

以及完整切除腫瘤后腫瘤局部復(fù)發(fā)的原因。關(guān)系，

檢測發(fā)現(xiàn)，蛋白激酶Ｂ和磷脂酰肌醇－Ｔｗｉｓｔ１、３激酶α等ＥＭＴ相關(guān)標(biāo)志分子，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者外周血

［６］

檢測發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性ＣＴＣ均有不同程度表達(dá)。Ｒｉｓｉ等２

）乳腺癌患者中，約４的患者Ｃ８％（ｎ＝５５ＴＣ表達(dá)中間

６　結(jié)語

隨著現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們在探討ＣＴＣ臨床應(yīng)用的同時也應(yīng)該密切關(guān)注其生物學(xué)特性，這將有利于深入了解腫瘤播散、侵襲及轉(zhuǎn)移的確切分子機(jī)制，為乳腺癌個體化綜合治療以及新治療策略的探索提供更為有力的理論基礎(chǔ)。

且這部分患者無絲蛋白及纖維連接蛋白等間質(zhì)分子，

進(jìn)展生存率較不表達(dá)ＥＭＴ標(biāo)志的患者降低（６．６ｖｓ　。以上研究結(jié)果說明，１５．３個月，Ｐ＝０．０００）ＣＴＣ在

經(jīng)歷ＥＭＴ過程后獲得更強(qiáng)的遷移侵襲能力，并且與

［７］疾病預(yù)后息息相關(guān)。Ｋ不僅檢測了ＥＭＴａｌｌｅｒｉ等２ｇ

【參考文獻(xiàn)】

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（）：華腫瘤防治雜志，２００９，１６５３９４３９８．－

［３］ｉａｎｉｄｏｕＥＳ，ＭａｒｋｏｕＡ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃ　Ｌ　　　　　�。纭�

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［４］ａｒｒｉｎｕｃｃｉＤ，ＢｅｔｈｅｌＫ，ＢｒｕｃｅＲＨ，ｅｔａｌ．Ｃａｓｅｓｔｕｄｏｆｔｈｅｍｏｒ�。汀　　　　　　。�

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［６］ｈａｎＹＳ，ｄｉＴｏｍａｓｏＥ，ＭｃＤｏｎａｌｄＤＭ，ｅｔａｌ．Ｍｏｓａｉｃｂｌｏｏｄｖｅｓ�。谩　　　　　。纭�

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［７］ｌｉｎｓｋＶ，ＧｌｉｎｓｋＧＶ，ＧｌｉｎｓｋｉｉＯＶ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｍｅｔａ　Ｇ　　�。　�

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相關(guān)分子在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者Ｃ還檢測ＴＣ中的表達(dá)，了其在早期可手術(shù)乳腺癌患者ＣＴＣ的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者ＣＴＣ中，ＥＭＴ相關(guān)分子表達(dá)程度高于早期乳腺癌患者，進(jìn)一步支持發(fā)生ＥＭＴ過程的Ｃ現(xiàn)有基于檢測上ＴＣ更具轉(zhuǎn)移潛能。研究發(fā)現(xiàn)，皮抗原的技術(shù)，無法檢測到因發(fā)生ＥＭＴ過程而缺失表達(dá)上皮抗原的部分Ｃ其比例可達(dá)３ＴＣ，８％～４０％，

［８］

。深入而這部分未檢測到的ＣＴＣ可能更具侵襲性２研究Ｃ有利于針對腫瘤細(xì)ＴＣ發(fā)生ＥＭＴ的分子機(jī)制，胞早期播散尋找更有效的治療措施。

５�。茫裕门c腫瘤干細(xì)胞及腫瘤自身種植

既往研究表明，僅０．０１％的ＣＴＣ能夠增殖形成肉眼可見的轉(zhuǎn)移灶，提示外周血ＣＴＣ中存在少數(shù)具備腫瘤干細(xì)胞潛能的亞群，這部分腫瘤干細(xì)胞樣的ＣＴＣ

中華腫瘤防治雜志２０１２年８月第１９卷第１６期ＣＨＩＮＪＣＡＮＣＥＲＰＲＥＶＴＲＥＡＴ，Ａｕｕｓｔ２０１２，Ｖｏｌ．１９Ｎｏ．１６３８０５３８１１．－

［８］éｈｅｓＧ，ＷｉｔｔＡ，ＫｕｂｉｓｔａＥ，ｅｔａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｒｅ　Ｍ　　　　　　�。纭�

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［］１６ｏｓｔｏｌａｋｉＳ，ＰｅｒｒａｋｉＭ，ＫａｌｌｅｒｉＧ，ｅｔａｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｏｃｃｕｌｔ　Ａ　　　　　�。穑�

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·１２７５·

［］２１ｏｎｎｏｍｅｔＡ，ＢｒｓｓｅＡ，ＴａｃｈｓｉｄｉｓＡ，ｅｔａｌ．Ｅｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｅｓｅｎ�。隆　　　。恚�

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［］王嶺，凌瑞，等．乳腺癌新輔助化療前后外周血中微轉(zhuǎn)移２２　張聚良，

］癌細(xì)胞的變化及其臨床意義的研究［Ｊ．中華腫瘤防治雜志，（）：２００８，１５１４４２４４６．－

［］２３ｅｏＭ，ＭａｎｉＳＡ，ＣｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉＭ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍｅｔａｓ　Ｍ　　　　　�。�

［］，ｔａｓｉｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｌｉｎｉｃａｌａｌｉｃａｔｉｏｎｓＪ．ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌ　　�。　　　。穑�，（）：２０１０７１２６９３７０１．－

［］，，２４ａｎＪＭａｎｉＳＡ，ＤｏｎａｈｅｒＪＬ，ｅｔａｌ．Ｔｗｉｓｔａｍａｓｔｅｒｒｅｕｌａｔｏｒｏｆ　Ｙ　　　　　�。纾纭�

，［］ｍｏｒｈｏｅｎｅｓｉｓｌａｓａｎｅｓｓｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｉｎｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓＪ．　　　　　　ｐｇｐｙ，（）：Ｃｅｌｌ２００４，１１７７９２７９３９．－

［］２５ｋｔａｓＢ，ＴｅｗｅｓＭ，Ｆｅｈｍ�。裕澹簦幔欤樱簦澹恚悖澹欤欤幔睿洌澹椋簦瑁澹欤椋幔欤澹蟆。痢　　　　　。恚�

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［］２７ａｌｌｅｒｉＧ，ＰａａｄａｋｉＭＡ，ＰｏｌｉｔａｋｉＥ，ｅｔａｌ．Ｅｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎ�。恕　　　　　。纾穑�

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［］：３４ｅｕｎＣＴ，ＢｒｕｅＪＳ．ＴｕｍｏｒｓｅｌｆｓｅｅｄｉｎＢｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌｆｌｏｗｏｆ　Ｌ　�。　。纾纾纾纭�

［］，（）：ＴｕｍｏｒｃｅｌｌｓＪ．Ｃｅｌｌ２００９，１３９７１２２６１２２８．�。�

收稿日期：２０１２－０５－１９　修回日期：２０１２－０６－２８

（編輯：史本玲）

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  本文關(guān)鍵詞：乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的研究進(jìn)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。