本文關(guān)鍵詞：低氧調(diào)控YAP蛋白介導(dǎo)肝癌細(xì)胞耐藥的作用及其機(jī)制研究　出處：《浙江大學(xué)》2015年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的：肝癌低氧微環(huán)境(Hypoxia)是肝癌發(fā)展過(guò)程中的重要階段,將導(dǎo)致肝癌細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性降低,逃避凋亡,發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。但是低氧介導(dǎo)肝癌惡性化過(guò)程的分子機(jī)制并未完全闡明,因此探索肝癌低氧微環(huán)境下促使腫瘤細(xì)胞惡性化進(jìn)程的分子生物學(xué)事件以及參與的重要信號(hào)通路,對(duì)于進(jìn)一步了解低氧生物學(xué)特征,挖掘發(fā)揮關(guān)鍵作用的分子,并進(jìn)而尋找可實(shí)現(xiàn)干預(yù)低氧腫瘤惡性化的新型治療靶點(diǎn)具有重要意義。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)低氧能夠激活細(xì)胞內(nèi)的致癌因子Yes-associated protein (YAP蛋白),而YAP蛋白在肝癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此,本課題旨在深入研究低氧微環(huán)境激活YAP蛋白的作用方式,進(jìn)一步探索其激活機(jī)制和信號(hào)通路,并尋找阻斷低氧激活YAP蛋白的小分子化合物,進(jìn)一步尋求通過(guò)干擾YAP蛋白逆轉(zhuǎn)低氧肝癌細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感性的可行性,為受到低氧影響的肝癌治療提供新的思路和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法：1)采用人肝癌細(xì)胞HepG2、SMMC-7721和Bel-7402,以及HepG2裸小鼠移植瘤模型,確證肝癌低氧微環(huán)境能夠誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞中的YAP蛋白發(fā)生核轉(zhuǎn)位、增加YAP蛋白的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)活性；考察低氧維持YAP蛋白穩(wěn)定性的作用.(1)采用人肝癌細(xì)胞HepG2、SMMC-7721和Bel-7402,以匯合接種的方式(25～30×104cells per 1 mL culture medium,接種36h后細(xì)胞長(zhǎng)至匯合)分別在常氧條件(20%02)和低氧條件下(1%O2)培養(yǎng)24小時(shí),采用免疫熒光實(shí)驗(yàn)觀察YAP蛋白在肝癌細(xì)胞內(nèi)的核內(nèi)外分布,并作計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)。(2)采用人肝癌細(xì)胞HepG2,用上述的接種方式和培養(yǎng)條件培養(yǎng)細(xì)胞,收集細(xì)胞,采用細(xì)胞核質(zhì)分離實(shí)驗(yàn)并結(jié)合Western Blot法觀察常氧和低氧條件下肝癌細(xì)胞核內(nèi)的YAP蛋白含量。(3)采用人肝癌細(xì)胞HepG2,用上述的接種方式和培養(yǎng)條件培養(yǎng)細(xì)胞,另外用小干擾RNA(small interfering RNA, siRNA)沉默低氧下的YAP,用Trizol法提取細(xì)胞總RNA并逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,采用Real-time PCR檢測(cè)細(xì)胞中YAP及其靶基因CTGF、AREG的mRNA水平變化。(4)采用HepG2裸小鼠移植瘤模型(瘤體積300～400 mm3),腹腔注射低氧探針PMO用以指示瘤內(nèi)低氧區(qū)域,結(jié)合組織冰凍切片技術(shù)和免疫熒光實(shí)驗(yàn),觀察瘤內(nèi)低氧對(duì)YAP蛋白表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)分布的影響。(5)采用Western Blot法檢測(cè)在常氧和低氧條件下YAP蛋白表達(dá)隨培養(yǎng)時(shí)間的變化,并對(duì)蛋白條帶作灰度分析。(6)采用Western Blot法檢測(cè)YAP蛋白在常氧和低氧條件下的磷酸化水平變化。(7)采用蛋白合成抑制劑放線菌酮(CHX)阻斷細(xì)胞內(nèi)的蛋白合成,結(jié)合Western Blot法檢測(cè)YAP蛋白在常氧和低氧條件下的降解速率差異。2)采用人肝癌細(xì)胞HepG2、SMMC-7721和Bel-7402,考察低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)對(duì)低氧激活YAP蛋白的影響；深入探索低氧激活YAP蛋白的分子機(jī)制；并由此尋找阻斷低氧激活YAP的小分子化合物。(1)采用HIF-1累積劑二氯化鉆(CoCl2)在常氧下孵育三株肝癌細(xì)胞HepG2, SMMC-7721和Bel-7402,用免疫熒光實(shí)驗(yàn)觀察YAP蛋白在肝癌細(xì)胞內(nèi)的核內(nèi)外分布,并作計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)。(2) CoCl2累積HIF-1之后,采用Western Blot法檢測(cè)YAP總蛋白及其磷酸化水平的變化。(3)轉(zhuǎn)染HIF-1α質(zhì)粒高表達(dá)HIF-1α后,采用Western Blot法檢測(cè)YAP總蛋白變化。(4)用siRNA沉默低氧下的HIF-1α,采用免疫熒光實(shí)驗(yàn)觀察YAP蛋白的核內(nèi)外分布、用Western Blot法檢測(cè)YAP總蛋白變化。(5)用蛋白酶體抑制劑MG132阻斷YAP蛋白的泛素化途徑降解,結(jié)合免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)和Western Blot法檢測(cè)YAP蛋白在常氧、低氧和CoCl2刺激下YAP泛素化水平的變化。(6)采用Western Blot法檢測(cè)YAP蛋白的上游激酶MST激酶和LATS1激酶及其磷酸化在常氧、低氧和CoCl2刺激下的變化。(7)采用Real-time PCR和Western Blot法檢測(cè)YAP的上游信號(hào)HMGCR的mRNA水平和蛋白變化。(8)用siRNA沉默低氧下的HMGCR以及加入甲羥戊酸(mevalonic acid, MVA),采用免疫熒光實(shí)驗(yàn)觀察YAP蛋白的核內(nèi)外分布、用Western Blot法檢測(cè)YAP總蛋白變化。(9)在低氧下加入HMGCR抑制劑他汀類化合物(statins)普伐他汀和阿托伐他汀以及MVA,采用免疫熒光實(shí)驗(yàn)觀察YAP蛋白的核內(nèi)外分布、用Western Blot法檢測(cè)YAP總蛋白變化。(10)在低氧下加入阿托伐他汀,采用細(xì)胞核質(zhì)分離實(shí)驗(yàn)并結(jié)合Western Blot法觀察低氧下肝癌細(xì)胞核內(nèi)的YAP蛋白含量。(11)在低氧下加入普伐他汀和阿托伐他汀以及MVA,采用Real-time PCR檢測(cè)細(xì)胞中YAP靶基因CTGF、ABEG的mRNA水平變化。(12)在低氧下加入普伐他汀和阿托伐他汀,采用Western Blot法檢測(cè)YAP蛋白的上游激酶LATS1激酶及其磷酸化的變化。3)采用人肝癌細(xì)胞HepG2、SMMC-7721和Bel-7402,利用siRNA或statins干擾低氧下的YAP蛋白,增加肝癌細(xì)胞在低氧下抗腫瘤化合物的敏感性,并對(duì)其中的機(jī)制進(jìn)行初步地探索。(1)采用siRNA沉默低氧下的YAP蛋白,并結(jié)合SRB染色法測(cè)定不同濃度的索拉非尼(sorafenib)、伊立替康的活性代謝物SN38在低氧下對(duì)三株人肝癌細(xì)胞HepG2、SMMC-7721和Bel-7402的增殖抑制率的變化,并計(jì)算IC50值。(2)采用siRNA沉默低氧下的YAP蛋白,并結(jié)合SRB染色法測(cè)定不同濃度的多柔比星(Doxorubicin)、順鉑(Cisplatin)和4-HPR在低氧下對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖抑制率的變化,并計(jì)算IC50值。(3)采用siRNA沉默低氧下的YAP蛋白,加入sorafenib或SN38,采用PI單染結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)HepG2細(xì)胞的凋亡發(fā)生率。(4)采用siRNA沉默低氧下的YAP蛋白,加入sorafenib或SN38,采用Western Blot法檢測(cè)細(xì)胞凋亡標(biāo)記物PARP的裂解片段。(5)在低氧下分別將阿托伐他汀和普伐他汀與sorafenib或SN38合用,采用SRB染色法測(cè)定sorafenib或SN38對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖抑制率的變化,并計(jì)算IC50值。結(jié)果：1)肝癌低氧微環(huán)境能夠誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞內(nèi)的YAP蛋白發(fā)生核轉(zhuǎn)位與激活,并且通過(guò)減少YAP蛋白的降解從而維持YAP蛋白穩(wěn)定.免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在低氧下培養(yǎng)三株人肝癌細(xì)胞HepG2、SMMC-7721和Bel-7402,與常氧對(duì)照組相比,低氧能夠顯著地誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的YAP蛋白發(fā)生核轉(zhuǎn)位；細(xì)胞核質(zhì)分離實(shí)驗(yàn)結(jié)合Western Blot發(fā)現(xiàn),低氧條件下的HepG2細(xì)胞核內(nèi)存在大量YAP蛋白。同時(shí),Real-time PCR結(jié)果顯示,低氧使得YAP靶基因CTGF和AREG的mRNA水平明顯上調(diào),通過(guò)siRNA沉默低氧下的YAP能夠相應(yīng)地減少CTGF和AREG的mRNA水平。移植瘤組織切片的免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示,YAP蛋白在肝癌移植瘤內(nèi)的低氧區(qū)域中發(fā)生核定位并且呈現(xiàn)高表達(dá)。同時(shí),Western blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)常氧下的YAP蛋白隨著培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)逐漸減少,而低氧下的YAP蛋白維持相對(duì)穩(wěn)定的蛋白量。YAP的mRNA水平在低氧下沒有發(fā)生明顯變化,Western Blot結(jié)果顯示,低氧能夠使得YAP蛋白Ser127磷酸化減少,加入蛋白合成抑制劑CHX之后,我們發(fā)現(xiàn),與常氧相比,低氧下的YAP蛋白降解更慢。2)低氧微環(huán)境誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞內(nèi)的YAP蛋白入核與穩(wěn)定是HIF-1α非依賴的,低氧主要是通過(guò)HMGCR/mevalonate-LATS1相關(guān)途徑發(fā)揮激活YAP蛋白的作用；HMGCR抑制劑statins能夠阻斷低氧激活YAP蛋白.免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),HIF-1累積劑二氯化鈷(CoCl2)(150μM)在常氧條件下分別孵育三株肝癌細(xì)胞HepG2, Bel-7402和SMMC-7721,并不能像低氧那樣誘導(dǎo)YAP蛋白入核。Western Blot結(jié)果顯示,常氧下CoCl2累積起來(lái)的HIF-1α雖然可以減少YAP的磷酸化水平,但是其對(duì)YAP總蛋白卻不表現(xiàn)出和低氧微環(huán)境類似的穩(wěn)定作用；CoCl2處理組細(xì)胞的YAP總蛋白水平甚至比常氧對(duì)照組的更低。轉(zhuǎn)染HIF-1α質(zhì)粒高表達(dá)HIF-1α蛋白后,得到了類似的結(jié)果。用siRNA在低氧下沉默了HIF-1α,免疫熒光實(shí)驗(yàn)和Western Blot結(jié)果顯示,HepG2細(xì)胞中的HIF-1α被敲低后,低氧微環(huán)境仍可誘導(dǎo)YAP蛋白入核。缺失HIF-1α?xí)r,低氧仍然誘導(dǎo)YAP蛋白磷酸化減少,而總蛋白維持穩(wěn)定。MG132阻斷泛素化的YAP被降解,結(jié)合免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)和Western Blot法發(fā)現(xiàn),YAP在低氧下的泛素化明顯低于常氧組,而CoCl2刺激之后,YAP的泛素化水平并未減少,甚至還有些增加。Western Blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,YAP蛋白的上游激酶MST及其磷酸化狀態(tài)在常氧、低氧以及CoCl2刺激下,并沒有發(fā)生變化；但是,LATS1激酶的活性形式磷酸化LATS1在低氧條件下急劇減少,而在常氧和CoCl2刺激下,LATS1激酶維持較高的磷酸化水平。Real-time PCR實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與常氧對(duì)照組相比,YAP的上游信號(hào)HMGCR在低氧下的轉(zhuǎn)錄水平顯著上調(diào)。沉默HMGCR之后,免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)的YAP蛋白核轉(zhuǎn)位被抑制,Western Blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低氧下累積的YAP總蛋白明顯減少,這些效應(yīng)可以被甲羥戊酸(MVA)。用阿托伐他汀和普伐他汀作用于低氧的HepG2肝癌細(xì)胞,免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,statins能夠阻斷低氧誘導(dǎo)的YAP蛋白核轉(zhuǎn)位,這一效應(yīng)可被MVA所逆轉(zhuǎn)。細(xì)胞核質(zhì)分離實(shí)驗(yàn)結(jié)合Western Blot實(shí)驗(yàn)表明,阿托伐他汀在低氧下確實(shí)能夠抑制YAP蛋白的核內(nèi)分布。Western Blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,statins作用后,低氧下的YAP總蛋白明顯減少。RT-PCR實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在低氧下用statins處理肝癌細(xì)胞能夠相應(yīng)地減少低氧下YAP靶基因CTGF、AREG的轉(zhuǎn)錄水平,并且是MVA依賴的。Western Blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),statins能夠逆轉(zhuǎn)低氧對(duì)LATS1激酶的抑制,增加LATS1的磷酸化。3)在低氧下用siRNA沉默YAP,可以通過(guò)誘發(fā)細(xì)胞凋亡增加抗腫瘤化合物對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制率；statins可以增加肝癌細(xì)胞在低氧下對(duì)抗腫瘤化合物的敏感性。細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)合SRB染色法發(fā)現(xiàn),在低氧下,不同濃度的sorafenib或SN38對(duì)三株肝癌細(xì)胞的抑制率與常氧相比,明顯減��；用siRNA沉默低氧下的YAP蛋白后,能夠增加sorafenib或SN38對(duì)它們的抑制率。在HepG2細(xì)胞上,在低氧下不同濃度的多柔比星(Doxorubicin)、順鉑(Cisplatin)以及4-HPR的抑制率均比常氧減小,通過(guò)沉默YAP能夠增加HepG2對(duì)它們的敏感性。PI單染結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與常氧相比,抗腫瘤化合物sorafenib或SN38在低氧下誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2凋亡的發(fā)生率減少；用siRNA沉默低氧下的YAP,能夠增加低氧下抗腫瘤化合物sorafenib或SN38誘導(dǎo)凋亡的能力。Western Blot結(jié)果發(fā)現(xiàn),常氧下用10 μM sorafenib或0.25μM SN38作用于HepG2細(xì)胞后,細(xì)胞凋亡的標(biāo)記物PARP裂解片段明顯增加；而在低氧下10 μM sorafenib或0.25 μM SN38并不能顯著引起PARP的裂解,但是sorafenib或SN38處理的同時(shí)沉默YAP,可以增加PARP的切割。細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)合SRB染色法發(fā)現(xiàn),低氧下合用statins能夠增加sorafenib或SN38對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2的抑制率。結(jié)論：本課題揭示了肝癌低氧微環(huán)境能夠通過(guò)HMGCR/mevalonate-LATS 1相關(guān)途徑通過(guò)促進(jìn)核轉(zhuǎn)位激活致癌因子YAP蛋白,并且維持YAP的蛋白穩(wěn)定性,這一誘導(dǎo)過(guò)程不依賴于HIF-1α的功能。statins作為HMGCR抑制劑可有效地阻斷低氧激活YAP蛋白,并且下調(diào)YAP總蛋白水平。此外,采用siRNA干擾低氧下的YAP蛋白可以通過(guò)誘發(fā)細(xì)胞凋亡從而增加肝癌細(xì)胞在低氧下對(duì)抗腫瘤化合物的敏感性。在低氧下將statins與sorafenib或SN38合用也能夠有效地增加HepG2肝癌細(xì)胞對(duì)sorafenib或SN38的敏感性。本研究提示YAP有望成為肝癌低氧干預(yù)和治療的新靶點(diǎn),為肝癌治療方案的開發(fā)和策略選擇提供新的思路和理論基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.7

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3 葉巧;Tat-NGB低氧神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)理研究及低氧相關(guān)模型探索與應(yīng)用[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

4 張森;低氧右心室在壓力/容量超負(fù)荷條件下的適應(yīng)機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

5 周洋;miR-199a-5p在慢性缺氧心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的作用及機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

6 許曉玲;抑制CapG基因預(yù)防低氧性肺動(dòng)脈高壓的研究[D];浙江大學(xué);2016年

7 游詠;低氧狀態(tài)下肌紅蛋白促骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞分化[D];南華大學(xué);2016年

8 張培;低氧調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體α表達(dá)及核轉(zhuǎn)位的分子機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

9 李海生;低氧促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和分化及其機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2005年

10 黃群華;血小板源生長(zhǎng)因子及其受體在低氧性肺血管平滑肌細(xì)胞增殖中的調(diào)節(jié)作用及其分子機(jī)制探討[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1999年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李亞力;長(zhǎng)江口季節(jié)性低氧及其影響因素的研究[D];中國(guó)海洋大學(xué);2015年

2 涂蕓琥;低氧微環(huán)境對(duì)人腦膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞生長(zhǎng)影響的體外研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

3 劉衍釗;低氧對(duì)人牙周膜干細(xì)胞骨向分化的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

4 李明紅;白藜蘆醇對(duì)低氧內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];廣東藥科大學(xué);2016年

5 黃廣海;自噬在低氧促神經(jīng)干細(xì)胞增殖及在腦缺血損傷中的調(diào)節(jié)作用[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

6 晉三莉;UPR信號(hào)通路參與低氧調(diào)控脂聯(lián)素基因表達(dá)的初步研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2016年

7 梁瀟;低壓低氧時(shí)細(xì)胞因子的變化特點(diǎn)及其與心肌纖維化的關(guān)系[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

8 黃翠紅;團(tuán)頭魴低氧應(yīng)答相關(guān)miR-462/731表達(dá)及其功能初探[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

9 張豹;團(tuán)頭魴fih-1基因的克隆及其SNPs與低氧性狀的關(guān)聯(lián)分析[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

10 張輝;低氧運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖大鼠體重控制及其骨骼肌線粒體自噬影響的研究[D];曲阜師范大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1336823