本文關鍵詞：多西他賽、貝伐單抗和西妥昔單抗不同給藥順序對KRAS野生型肺癌荷瘤小鼠治療效果的研究

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【摘要】：背景與目的:肺癌是全球范圍內主要的癌癥死亡原因,發(fā)病率和死亡率均呈明顯增高趨勢。依據(jù)生物學行為的差異,臨床中通常將肺癌廣泛的分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)兩大類,其中以NSCLC占大多數(shù),約占所有肺癌病例的80%~85%。多數(shù)NSCLC患者在就診時腫瘤已經(jīng)發(fā)生局部進展或者遠處轉移,對于此類患者早期多采用化療進行治療,但研究表明化療并不能夠改變大多數(shù)肺癌患者的遠期治療結局,在化療上的獲益程度已經(jīng)最大化,換句話說,化療的療效已經(jīng)達到了一個平臺期,隨著人們對腫瘤分子生物學和基因水平認識的不斷深入,分子靶向治療的研究和臨床應用已經(jīng)成為了人們關注的熱點之一。近期研究顯示酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)與細胞毒藥物以不同的給藥順序應用會對抗腫瘤效果產(chǎn)生明確的影響,由此引起人們對于細胞毒藥物與分子靶向藥物最佳應用順序的關注。西妥昔單抗聯(lián)合化療作為晚期NSCLC患者一線治療的臨床試驗(FLEX)表明,在化療的基礎上聯(lián)合西妥昔單抗比單用化療起到更好的延長總生存期(overall survival,OS)的治療效果。在晚期NSCLC治療領域,多項臨研究(E4599、AVAIL、SAIL等)都證實,在化療的基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗可以延長晚期NSCLC患者的OS以及患者的無進展生存期(progression-free survival,PFS)。但直到目前為止,關于西妥昔單抗、貝伐單抗與細胞毒藥物給藥順序的研究仍然較少。目前也尚未見國內外有類似研究的報告。本課題為觀察多西他賽、西妥昔單抗和貝伐單抗給藥順序的基礎研究,通過選取肺癌細胞株KRAS野生型H1299細胞荷瘤小鼠作為研究對象,分別以不同順序給予多西他賽、西妥昔單抗和貝伐單抗,治療結束后處死小鼠,將移植瘤剝離并測量腫瘤體積,檢測腫瘤組織相關蛋白情況,觀察多西他賽聯(lián)合西妥昔單抗序貫貝伐單抗與多西他賽聯(lián)合貝伐單抗序貫西妥昔單抗對KRAS野生型肺癌荷瘤小鼠的抗腫瘤效果,確定西妥昔單抗與貝伐單抗的最佳應用順序,為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。方法:選擇KRAS野生型H1299細胞進行培養(yǎng)、傳代,并以一定數(shù)量的細胞進行種瘤。待小鼠皮下腫瘤達到約100~200mm3進行抗腫瘤治療。按實驗設計將小鼠分為8組,即對照組、單藥組(TXT、C225、Bev)、兩藥聯(lián)合組(Bev+TXT、C225+TXT)和兩藥聯(lián)合、單藥序貫組(Bev+TXT→C225、C225+TXT→Bev),治療結束后測量瘤體體積,并應用免疫組化法測定微血管密度(MVD)、Western Blot法測定EGFR、VEGF、Bax、Bcl-2等相關蛋白含量。結果:1.多西他賽、西妥昔單抗和貝伐單抗不同用藥順序對KRAS野生型肺癌H1299細胞裸鼠移植瘤體積的影響:各實驗組對比空白對照組對移植瘤體積均有一定抑制作用(P0.001)。其中以單藥C225組、C225+TXT組、C225+TXT→Bev組作用相對明顯。單藥C225組對移植瘤的抑制作用顯著高于單藥TXT(P=0.037)和單藥Bev(P=0.01),均有統(tǒng)計學意義。然而單藥C225組與C225+TXT組、C225+TXT→Bev組比較均無統(tǒng)計學差異(P0.05)。同時兩藥聯(lián)合組(Bev+TXT、C225+TXT)與序貫組(C225+TXT序貫Bev、Bev+TXT序貫C225)以及序貫組組間對比也均無明顯差異(P0.05)。2.免疫組化檢測微血管密度(MVD):各實驗組中以單藥Bev組微血管密度減少最為明顯,但與各組比較無統(tǒng)計學意義(P0.05)。3.多西他賽、西妥昔單抗和貝伐單抗不同順序應用于肺腺癌H1299荷瘤小鼠后,各實驗組較空白對照組VEGF均有不同程度升高,但無統(tǒng)計學差異。各實驗組Bcl-2蛋白的表達均有所升高,且均顯著降低了Bax蛋白的表達,Bcl-2/Bax的比值降低,說明多西他賽、西妥昔單抗和貝伐單抗不同應用順序均不同程度的抑制血管生成,并通過調節(jié)細胞內Bcl-2和Bax表達而誘導細胞的凋亡。結論:單藥C225對KRAS野生型H1299裸鼠移植瘤有顯著的抑制作用;兩藥聯(lián)合不優(yōu)于單藥;不同順序序貫用藥不能顯著提高有效率,且兩序貫組組間比較無統(tǒng)計學差異。
【學位授予單位】：濟南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

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本文編號：1206714