發(fā)布時(shí)間：2017-11-18 08:33

  本文關(guān)鍵詞：NPAS2、脂肪酸合成相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與TACE治療肝細(xì)胞肝癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究

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【摘要】：肝細(xì)胞肝癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是原發(fā)性肝癌最常見的病理類型,具有起病隱匿、進(jìn)展迅速等特點(diǎn),也正是這些特點(diǎn)使得在早期診斷、治療中具有較大的困難,造成預(yù)后較差。目前HCC診斷主要包括血清學(xué)、影像學(xué)及病理活檢等方法,但在早期篩查尚缺乏特異、有效的標(biāo)志物。在治療方面早期肝癌患者以手術(shù)切除為主,中晚期患者采取以肝動(dòng)脈灌注化療加栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)為主的綜合性治療,但用于預(yù)后評(píng)估的血清學(xué)指標(biāo)物僅AFP一項(xiàng),遠(yuǎn)不能滿足臨床需要。為此尋找可用于HCC早期診斷、及預(yù)后判斷的標(biāo)志物成為亟待解決的問題。研究表明遺傳因素在腫瘤發(fā)生及發(fā)展過程中起著重要作用,基因單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNP)是重要的遺傳標(biāo)志物。本研究擬尋找有效的SNP位點(diǎn)用于肝癌患者預(yù)后評(píng)估。生物節(jié)律是真核生物中普遍存在的生命現(xiàn)象,它受到眾多生物節(jié)律相關(guān)基因調(diào)控,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)包括神經(jīng)PAS結(jié)構(gòu)域蛋白2(Neuronal PAS domain protein 2,NPAS2)在內(nèi)的10種生物節(jié)律基因,該領(lǐng)域正成為生命科學(xué)研究的新熱點(diǎn)。其中NPAS2作為生物節(jié)律基因家族的重要成員,近年來受到的關(guān)注越來越多。研究還發(fā)現(xiàn)NPAS2作為核轉(zhuǎn)錄因子,在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、腫瘤代謝及細(xì)胞表型改變等諸多方面也有不可輕視的作用。脂肪酸合成的異常升高在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用。大量基礎(chǔ)研究表明腫瘤細(xì)胞脂肪酸合成升高可生成大量磷脂,進(jìn)而為其快速分裂增殖提供充足的細(xì)胞膜、脂類信號(hào)分子合成原料。此外腫瘤細(xì)胞還可以通過大量合成脂類物質(zhì)改變細(xì)胞膜組成成分,利于其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸及侵襲轉(zhuǎn)移等。而抑制腫瘤細(xì)胞的脂肪酸合成則可顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲轉(zhuǎn)移。近年來的研究顯示,肝癌組織中脂肪酸合成通路相關(guān)酶基因表達(dá)水平上調(diào),抑制脂肪酸合成通路關(guān)鍵酶基因可以抑制肝癌細(xì)胞增殖,這些結(jié)果進(jìn)一步說明了脂肪酸合成關(guān)鍵酶在肝癌發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。snp是生物基因組里普遍的遺傳變異表現(xiàn),它是在某個(gè)種群中特定遺傳區(qū)域中單一核苷酸突變所致的脫氧核糖核酸序列具有多態(tài)性。研究表明腫瘤、糖尿病等的發(fā)生發(fā)展都受到特定snp的影響,而肝癌中關(guān)注兩者關(guān)系及具體機(jī)制的研究仍相對(duì)較少。對(duì)于中晚期的hcc患者,目前tace治療是最重要的治療手段,但是許多基本狀況相同的患者接受同樣的tace治療,而其預(yù)后卻顯著不同。咎其原因,可能與患者基因的多態(tài)性相關(guān),成功的發(fā)現(xiàn)影響患者預(yù)后的基因位點(diǎn)對(duì)判斷患者預(yù)后及個(gè)體化治療意義非凡。目的:探討npas2基因及脂肪酸合成相關(guān)基因snp與經(jīng)tace治療hcc患者預(yù)后的關(guān)系;初步探討npas2對(duì)肝癌細(xì)胞脂肪酸合成的影響。方法:以經(jīng)tace治療的hcc患者外周血樣本為研究對(duì)象,選擇npas2基因及脂肪酸合成相關(guān)基因乙酰輔酶a羧化酶(acetyl-coacarboxylase,acaca)、atp-檸檬酸裂解酶(atp-citratelyase,acly)上潛在功能性snp位點(diǎn),利用sequenomiplex分型系統(tǒng)進(jìn)行基因分型,隨后采用多因素的cox風(fēng)險(xiǎn)比率統(tǒng)計(jì)模型及生存曲線分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析上述snp位點(diǎn)與經(jīng)tace治療的hcc患者預(yù)后的相關(guān)性。最后以人肝癌細(xì)胞株為研究對(duì)象,調(diào)節(jié)npas2表達(dá)后分析肝癌細(xì)胞脂肪酸合成及增殖情況。結(jié)果:在第一部分的研究中發(fā)現(xiàn):1)npas2基因中snp位點(diǎn)rs1053096與rs2305160不同基因型與經(jīng)tace治療肝癌患者預(yù)后顯著相關(guān)。2)npas2基因中rs1053096位點(diǎn)vv基因型、rs2305160位點(diǎn)wv+vv基因型為預(yù)后較差的危險(xiǎn)基因型。3)npas2基因中rs1053096位點(diǎn)vv基因型、rs2305160位點(diǎn)wv+vv基因型具有累積效應(yīng)。4)NPAS2基因rs1053096與rs2305160位點(diǎn)中T_A單倍體基因型、C_T-G_A及T_T-G_A雙倍體基因型為預(yù)后較差的單倍體型及多倍體型。第二部分研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):1)ACACA基因上rs11871275位點(diǎn)及ACLY基因rs9912300位點(diǎn)與肝癌患者預(yù)后密切相關(guān)。2)ACACA基因上rs11871275突變基因型+高血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)及ACLY基因rs9912300位點(diǎn)突變基因型+高血清AFP是肝癌患者預(yù)后較差的危險(xiǎn)因素,且上述2個(gè)SNP突變基因型與患者高血清AFP具有聯(lián)合效應(yīng)。第三部分研究結(jié)果提示:1)肝癌組織中NPAS2轉(zhuǎn)錄水平高于癌旁組織。2)NPAS2過表達(dá)上調(diào)肝癌細(xì)胞中甘油三脂及中性脂肪的合成。3)NPAS2低表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞增殖。結(jié)論:①NPAS2基因中rs1053096與rs2305160位點(diǎn)不同基因型與經(jīng)TACE治療肝癌患者預(yù)后顯著相關(guān),且上述2個(gè)SNP位點(diǎn)危險(xiǎn)基因型對(duì)患者預(yù)后的影響具有累積效應(yīng),其可能作為判斷經(jīng)TACE治療肝細(xì)胞肝癌患者預(yù)后判斷的標(biāo)志;○2本科課題在經(jīng)TACE治療的HCC患者中發(fā)現(xiàn)ACACA及ACLY基因SNP位點(diǎn)rs11871275和rs9912300不同基因型與HCC患者預(yù)后明顯關(guān)聯(lián),進(jìn)一步研究顯示以上基因型聯(lián)合血清AFP水平可更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)經(jīng)TACE治療HCC患者的預(yù)后�！�3 NPAS2基因可能通過調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞脂肪酸合成促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖。
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.7

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1 姜秀杰;胡元清;趙立峰;白彬;;經(jīng)皮肝瘤內(nèi)注入無水乙醇結(jié)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效觀察[J];當(dāng)代醫(yī)學(xué)(中國介入放射學(xué));2008年01期

2 王凌;;TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌療效及并發(fā)癥分析[J];白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2013年05期

3 何彩云;潘小平;賈秀芳;;肝癌患者TACE治療的護(hù)理體會(huì)[J];包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2007年03期

4 趙文英;原發(fā)性肝癌TACE治療后輔以熱療的觀察及護(hù)理[J];右江醫(yī)學(xué);2003年01期

5 沈玲;朱海超;黃建鋒;楚建軍;;TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌108例生存分析[J];腫瘤防治研究;2011年10期

6 袁孝兵;胡興龍;孫祥;殷世武;李成發(fā);孟曼;;沙利度胺聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌臨床觀察[J];安徽醫(yī)藥;2009年10期

7 關(guān)穎;黃麗華;;肝癌患者TACE治療的護(hù)理體會(huì)[J];包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2011年01期

8 王華;TACE治療原發(fā)性肝癌228例次的護(hù)理體會(huì)[J];交通醫(yī)學(xué);1994年02期

9 古小改;;原發(fā)性肝癌TACE治療的護(hù)理[J];河南外科學(xué)雜志;2014年02期

10 江朝娜;范平明;;重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合TACE治療對(duì)肝癌血管的影響[J];中國熱帶醫(yī)學(xué);2013年08期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前8條

1 田華琴;梁貴文;黃小青;黃志慶;陳學(xué)彰;;肝積方配合氬氦刀/TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究[A];第八次全國中西醫(yī)結(jié)合虛證與老年醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2005年

2 劉再加;;TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌并發(fā)癥及分析[A];湖北省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤介入學(xué)專業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)暨第一次腫瘤介入學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2009年

3 劉金明;趙挺;胡庭揚(yáng);;脾動(dòng)脈栓塞聯(lián)合TACE治療肝癌合并門脈高壓的研究[A];2012年浙江省外科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2012年

4 黃志良;劉海鷹;;TACE治療前后肝癌病人外周血細(xì)胞免疫狀態(tài)的變化及對(duì)臨床預(yù)后影響的前瞻性研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)第七屆全國中青年腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議——中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)“中華腫瘤 明日之星”大型評(píng)選活動(dòng)暨中青年委員全國遴選論文匯編[C];2011年

5 孫新鋒;周小舟;周大橋;童廣東;賀勁松;徐文軍;徐韶敏;張來;馬文峰;占伯林;黃俏光;;抗癌方聯(lián)合TACE治療氣虛血瘀型HCC的臨床觀察[A];第十八次全國中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

6 周小舟;孫新鋒;周大橋;徐文軍;黃俏光;賀勁松;;抗癌方聯(lián)合TACE治療氣虛血瘀型HCC的臨床觀察[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)全國第十四次肝膽病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

7 朱志兵;劉積良;隋捷;;重組人P53腺病毒聯(lián)合TACE治療晚期難治性肝癌的初步臨床觀察[A];第四屆中國腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

8 袁華墅;肖曉洪;黃海;;艾迪聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的臨床觀察[A];江西省首屆中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2010年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 賀用和 韓靜 林洪生;中藥制劑在TACE治療中前景看好[N];中國醫(yī)藥報(bào);2006年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 馬駿;~（131）I-美妥昔單抗聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[D];復(fù)旦大學(xué);2009年

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1 鄭蘇蘇;松友飲聯(lián)合TACE治療不能手術(shù)切除肝癌患者的臨床研究及分子機(jī)制探索[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 黃夢(mèng)君;奧曲肽聯(lián)合常規(guī)化療藥物TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的實(shí)驗(yàn)及臨床研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2008年

3 鄭偉生;沙利度胺聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌[D];福建醫(yī)科大學(xué);2006年

4 黃一鳳;TACE治療原發(fā)性肝癌對(duì)肝功能的影響及相關(guān)因素的研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2014年

5 李曉;滋木丹聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌（肝腎陰虛瘀毒型）臨床觀察[D];陜西中醫(yī)藥大學(xué);2015年

6 張磊;多西紫杉醇碘油混懸劑TACE治療原發(fā)性肝癌的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2014年

7 吳永健;健脾解毒方外敷聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床及實(shí)驗(yàn)研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2011年

8 阿布都外力·吾布力卡斯穆;BCLC B期肝細(xì)胞肝癌TACE治療的預(yù)后及生存分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2014年

9 韋小梅;索拉非尼聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌療效的MSCT評(píng)價(jià)[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2014年

10 姚雪松;C臂CT在肝細(xì)胞癌TACE治療中應(yīng)用價(jià)值的評(píng)價(jià)[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

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本文編號(hào)：1199195