發(fā)布時(shí)間：2017-10-11 03:24

  本文關(guān)鍵詞：基于信號(hào)通路模擬和生物標(biāo)志物識(shí)別的新型抗原發(fā)性肝細(xì)胞癌藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)

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【摘要】：原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是威脅生命的最主要惡性腫瘤之一,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,治愈率極低,在全球男性癌癥相關(guān)死亡率中排名第二。目前,治療HCC的藥物極度缺乏,而唯一一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期HCC的藥物索拉非尼(Sorafenib)更具有皮疹、腹瀉、血壓升高等嚴(yán)重副作用。同時(shí),更多臨床中的靶向制劑也面臨藥效不強(qiáng)和副作用等嚴(yán)重問(wèn)題。研究表明,克服抗癌藥物以上問(wèn)題的一個(gè)有效途徑是在新藥發(fā)現(xiàn)初期選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锇悬c(diǎn)。目前針對(duì)HCC的藥物靶點(diǎn)十分有限,僅包括:VEGFR,PDGFR和RAF等,因而亟需尋找新的靶點(diǎn)以推動(dòng)抗HCC新藥的發(fā)現(xiàn)。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常是誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因。研究表明原發(fā)性肝細(xì)胞癌與基因在癌細(xì)胞中的差異性表達(dá)和突變密切相關(guān),從而對(duì)諸多癌癥相關(guān)信號(hào)通路影響巨大。目前,針對(duì)HCC細(xì)胞信號(hào)通路的研究已經(jīng)成為前沿?zé)狳c(diǎn),但是還沒(méi)有一個(gè)相對(duì)完整的考慮了HCC復(fù)雜信號(hào)通路特性的系統(tǒng)生物學(xué)研究。另一方面,隨著組學(xué)技術(shù)的發(fā)展,基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)等組學(xué)技術(shù)的生物標(biāo)志物識(shí)別已經(jīng)被應(yīng)用于藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),這對(duì)疾病尤其是早期沒(méi)有明顯臨床特征的原發(fā)性肝細(xì)胞癌的診斷、藥物發(fā)現(xiàn)和治療具有重大意義。因此,本課題基于細(xì)胞信號(hào)通路模擬和生物標(biāo)志物識(shí)別手段開(kāi)展新型治療HCC藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)研究。首先,基于現(xiàn)有蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),采用系統(tǒng)生物學(xué)方法建立了一個(gè)目前為止較為完整的HCC細(xì)胞信號(hào)通路模擬模型,從系統(tǒng)水平分析HCC信號(hào)通路的動(dòng)力學(xué)特征,以發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),所建模擬模型得到了多個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持,驗(yàn)證了該模型的可靠性。運(yùn)用該模型發(fā)現(xiàn)了VEGFR、PDGFR、EGFR、MEK、PI3K以及PP2A等候選靶點(diǎn)。同時(shí),本課題還針對(duì)標(biāo)志物識(shí)別方法開(kāi)展了深入探索,通過(guò)分析原發(fā)性肝細(xì)胞癌基因芯片數(shù)據(jù),找到了CYP2B6、PON3、AOX1、ACSM等與代謝密切相關(guān)的差異表達(dá)基因。以上基于信號(hào)網(wǎng)絡(luò)和生物標(biāo)志物識(shí)別手段發(fā)現(xiàn)的潛在藥物靶點(diǎn)與已報(bào)道的抗HCC靶點(diǎn)具有高度的一致性。同時(shí),兩種方法所得潛在藥物靶點(diǎn)的差異,反應(yīng)了不同方法在藥物靶點(diǎn)識(shí)別中所關(guān)注的不同側(cè)面,因而需要在新藥發(fā)現(xiàn)中綜合考慮。綜上所述,本研究構(gòu)建了一個(gè)目前為止較完整的HCC細(xì)胞信號(hào)通路模擬模型,并發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)可供作用的候選藥靶。同時(shí),研究結(jié)果指出抗HCC新型藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)需要綜合考慮多種實(shí)驗(yàn)方法和手段,以期從不同側(cè)面反映癌癥多信號(hào)通路的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)特征。
【關(guān)鍵詞】：原發(fā)性肝細(xì)胞癌 信號(hào)通路模擬 生物標(biāo)志物 靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.7
【目錄】：

• 中文摘要3-4
• 英文摘要4-8
• 縮略詞列表8-10
• 1 緒論10-22
• 1.1 原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）治療現(xiàn)狀及發(fā)病機(jī)制10-11
• 1.2 細(xì)胞信號(hào)通路11-18
• 1.2.1 細(xì)胞信號(hào)通路與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系11-14
• 1.2.2 信號(hào)通路模擬相關(guān)介紹14-18
• 1.3 生物標(biāo)志物識(shí)別18-20
• 1.3.1 生物標(biāo)志物18
• 1.3.2 生物標(biāo)志物識(shí)別方法18-19
• 1.3.3 相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)、軟件及工具簡(jiǎn)介19-20
• 1.4 研究意義及方法設(shè)計(jì)、預(yù)期結(jié)果20-22
• 2 原發(fā)性肝細(xì)胞癌信號(hào)通路模型構(gòu)建與模擬22-42
• 2.1 原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）信號(hào)通路研究進(jìn)展22-26
• 2.1.1 生長(zhǎng)因子和受體酪氨酸激酶23
• 2.1.2 RAS/RAF/MEK/ERK通路23-24
• 2.1.3 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路24
• 2.1.4 WNT/β-catenin信號(hào)通路24-26
• 2.2 材料和方法26-29
• 2.2.1 信號(hào)通路模型簡(jiǎn)括26-27
• 2.2.2 HCC信號(hào)通路模型的構(gòu)建及動(dòng)力學(xué)參數(shù)的收集27-29
• 2.2.3 模型的優(yōu)化和驗(yàn)證29
• 2.2.4 模型的模擬分析29
• 2.3 結(jié)果與討論29-40
• 2.3.1 模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的對(duì)比性驗(yàn)證 129-30
• 2.3.2 模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的對(duì)比性驗(yàn)證 230-31
• 2.3.3 模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的對(duì)比性驗(yàn)證 331-32
• 2.3.4 模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的對(duì)比性驗(yàn)證 432
• 2.3.5 模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的對(duì)比性驗(yàn)證 532-33
• 2.3.6 常規(guī)模擬與分析33
• 2.3.7 模擬生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子受體高表達(dá)對(duì)ERK的影響33-35
• 2.3.8 模擬負(fù)反饋對(duì)通路整體輸出的影響35-37
• 2.3.9 模擬通路中各組分初始濃度降低10倍對(duì)通路中其它組分的影響37-40
• 2.4 本章小結(jié)40-42
• 3 特征識(shí)別在教育數(shù)據(jù)和生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用42-54
• 3.1 特征識(shí)別42-49
• 3.1.1 學(xué)習(xí)方式指數(shù)與特征識(shí)別42-43
• 3.1.2 材料與方法43-46
• 3.1.3 結(jié)果和討論46-49
• 3.1.4 總結(jié)49
• 3.2 特征識(shí)別與生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)49-51
• 3.2.1 原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）生物標(biāo)志物識(shí)別49
• 3.2.2 材料和方法49-50
• 3.2.3 差異表達(dá)基因分析結(jié)果50-51
• 3.2.4 總結(jié)51
• 3.3 本章總結(jié)51-54
• 4 全文總結(jié)54-56
• 致謝56-58
• 參考文獻(xiàn)58-66
• 附錄66-93
• A 在校期間發(fā)表的論文66-67
• B 附表1模型中的所有組分及其初始濃度67-74
• C 附表2模型中的所有反應(yīng)及相應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)74-93

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