本文關鍵詞：基于信號通路模擬和生物標志物識別的新型抗原發(fā)性肝細胞癌藥物靶點發(fā)現(xiàn)

  更多相關文章： 原發(fā)性肝細胞癌 信號通路模擬 生物標志物 靶點發(fā)現(xiàn)

【摘要】：原發(fā)性肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是威脅生命的最主要惡性腫瘤之一,其發(fā)病機制復雜,治愈率極低,在全球男性癌癥相關死亡率中排名第二。目前,治療HCC的藥物極度缺乏,而唯一一個被FDA批準用于治療晚期HCC的藥物索拉非尼(Sorafenib)更具有皮疹、腹瀉、血壓升高等嚴重副作用。同時,更多臨床中的靶向制劑也面臨藥效不強和副作用等嚴重問題。研究表明,克服抗癌藥物以上問題的一個有效途徑是在新藥發(fā)現(xiàn)初期選擇恰當?shù)乃幬锇悬c。目前針對HCC的藥物靶點十分有限,僅包括:VEGFR,PDGFR和RAF等,因而亟需尋找新的靶點以推動抗HCC新藥的發(fā)現(xiàn)。細胞內信號轉導異常是誘導腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因。研究表明原發(fā)性肝細胞癌與基因在癌細胞中的差異性表達和突變密切相關,從而對諸多癌癥相關信號通路影響巨大。目前,針對HCC細胞信號通路的研究已經(jīng)成為前沿熱點,但是還沒有一個相對完整的考慮了HCC復雜信號通路特性的系統(tǒng)生物學研究。另一方面,隨著組學技術的發(fā)展,基于轉錄組學等組學技術的生物標志物識別已經(jīng)被應用于藥物靶點的發(fā)現(xiàn),這對疾病尤其是早期沒有明顯臨床特征的原發(fā)性肝細胞癌的診斷、藥物發(fā)現(xiàn)和治療具有重大意義。因此,本課題基于細胞信號通路模擬和生物標志物識別手段開展新型治療HCC藥物靶點的發(fā)現(xiàn)研究。首先,基于現(xiàn)有蛋白質-蛋白質相互作用實驗數(shù)據(jù),采用系統(tǒng)生物學方法建立了一個目前為止較為完整的HCC細胞信號通路模擬模型,從系統(tǒng)水平分析HCC信號通路的動力學特征,以發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點。研究發(fā)現(xiàn),所建模擬模型得到了多個實驗數(shù)據(jù)的支持,驗證了該模型的可靠性。運用該模型發(fā)現(xiàn)了VEGFR、PDGFR、EGFR、MEK、PI3K以及PP2A等候選靶點。同時,本課題還針對標志物識別方法開展了深入探索,通過分析原發(fā)性肝細胞癌基因芯片數(shù)據(jù),找到了CYP2B6、PON3、AOX1、ACSM等與代謝密切相關的差異表達基因。以上基于信號網(wǎng)絡和生物標志物識別手段發(fā)現(xiàn)的潛在藥物靶點與已報道的抗HCC靶點具有高度的一致性。同時,兩種方法所得潛在藥物靶點的差異,反應了不同方法在藥物靶點識別中所關注的不同側面,因而需要在新藥發(fā)現(xiàn)中綜合考慮。綜上所述,本研究構建了一個目前為止較完整的HCC細胞信號通路模擬模型,并發(fā)現(xiàn)了數(shù)個可供作用的候選藥靶。同時,研究結果指出抗HCC新型藥物靶點發(fā)現(xiàn)需要綜合考慮多種實驗方法和手段,以期從不同側面反映癌癥多信號通路的復雜網(wǎng)絡特征。
【關鍵詞】：原發(fā)性肝細胞癌 信號通路模擬 生物標志物 靶點發(fā)現(xiàn)
【學位授予單位】：重慶大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7
【目錄】：

• 中文摘要3-4
• 英文摘要4-8
• 縮略詞列表8-10
• 1 緒論10-22
• 1.1 原發(fā)性肝細胞癌（HCC）治療現(xiàn)狀及發(fā)病機制10-11
• 1.2 細胞信號通路11-18
• 1.2.1 細胞信號通路與疾病發(fā)生發(fā)展的關系11-14
• 1.2.2 信號通路模擬相關介紹14-18
• 1.3 生物標志物識別18-20
• 1.3.1 生物標志物18
• 1.3.2 生物標志物識別方法18-19
• 1.3.3 相關數(shù)據(jù)庫、軟件及工具簡介19-20
• 1.4 研究意義及方法設計、預期結果20-22
• 2 原發(fā)性肝細胞癌信號通路模型構建與模擬22-42
• 2.1 原發(fā)性肝細胞癌（HCC）信號通路研究進展22-26
• 2.1.1 生長因子和受體酪氨酸激酶23
• 2.1.2 RAS/RAF/MEK/ERK通路23-24
• 2.1.3 PI3K/AKT/mTOR信號通路24
• 2.1.4 WNT/β-catenin信號通路24-26
• 2.2 材料和方法26-29
• 2.2.1 信號通路模型簡括26-27
• 2.2.2 HCC信號通路模型的構建及動力學參數(shù)的收集27-29
• 2.2.3 模型的優(yōu)化和驗證29
• 2.2.4 模型的模擬分析29
• 2.3 結果與討論29-40
• 2.3.1 模擬結果與實驗結果的對比性驗證 129-30
• 2.3.2 模擬結果與實驗結果的對比性驗證 230-31
• 2.3.3 模擬結果與實驗結果的對比性驗證 331-32
• 2.3.4 模擬結果與實驗結果的對比性驗證 432
• 2.3.5 模擬結果與實驗結果的對比性驗證 532-33
• 2.3.6 常規(guī)模擬與分析33
• 2.3.7 模擬生長因子或生長因子受體高表達對ERK的影響33-35
• 2.3.8 模擬負反饋對通路整體輸出的影響35-37
• 2.3.9 模擬通路中各組分初始濃度降低10倍對通路中其它組分的影響37-40
• 2.4 本章小結40-42
• 3 特征識別在教育數(shù)據(jù)和生物標志物發(fā)現(xiàn)中的應用42-54
• 3.1 特征識別42-49
• 3.1.1 學習方式指數(shù)與特征識別42-43
• 3.1.2 材料與方法43-46
• 3.1.3 結果和討論46-49
• 3.1.4 總結49
• 3.2 特征識別與生物標志物發(fā)現(xiàn)49-51
• 3.2.1 原發(fā)性肝細胞癌（HCC）生物標志物識別49
• 3.2.2 材料和方法49-50
• 3.2.3 差異表達基因分析結果50-51
• 3.2.4 總結51
• 3.3 本章總結51-54
• 4 全文總結54-56
• 致謝56-58
• 參考文獻58-66
• 附錄66-93
• A 在校期間發(fā)表的論文66-67
• B 附表1模型中的所有組分及其初始濃度67-74
• C 附表2模型中的所有反應及相應的動力學參數(shù)74-93

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