目的應(yīng)用ADAPT 5建立的一個(gè)擁有間接響應(yīng)毒效的整合TK-TD模型,作為一種新的定量框架來(lái)評(píng)估生草烏引起的異常心率合并QT間期變化。初步應(yīng)用于探討草烏訶子1:1、1:3和3:1配伍后的TK-TD擬合,進(jìn)一步研究訶子草烏配伍“減毒存效”可能的機(jī)制。方法(1)改良UPLC/Q Exactive MS的檢測(cè)方法用于同時(shí)測(cè)定急性草烏中毒大鼠血漿中烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿的濃度:采用Ultimate 3000系列高效液相色譜儀和Q Exactive四極桿-靜電場(chǎng)軌道阱高分辨質(zhì)譜系統(tǒng)檢測(cè)。標(biāo)準(zhǔn)品用超純水溶解后,乙腈/水(0.1%甲酸)=35:65為流動(dòng)相,改用分離性能更好的Hypersil GOLD色譜柱,定性篩查和定量檢測(cè)通過(guò)全掃描/選擇離子監(jiān)測(cè)(Full MS/SIM)模式進(jìn)行。(2)生草烏灌胃給藥后大鼠體內(nèi)的TK-TD模型研究:(1)雄性SD大鼠隨機(jī)分為空白組和生草烏低0.36g/kg、中0.42g/kg、高0.49g/kg劑量組,單次灌胃給藥后,0.5、1、1.5、2、3、5、7、10、12和24h頸動(dòng)脈取血,記錄心率(HR)和QT間期指標(biāo),采用UPLC/Q Exactive MS技術(shù)...

【文章頁(yè)數(shù)】：71 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
中文摘要
ABSTRACT
前言
第一部分 改良檢測(cè)血漿中三種雙酯型烏頭堿含量的UPLC/Q Exactive MS方法學(xué)研究
    1 材料與方法
        1.1 主要儀器及試劑
        1.2 溶液配制
        1.3 血樣處理
    2 測(cè)定條件及方法學(xué)考察結(jié)果
        2.1 方法的專屬性考察
        2.2 絕對(duì)基質(zhì)效應(yīng)考察
        2.3 線性回歸方程及定量下限
        2.4 精密度考察
        2.5 提取回收率
        2.6 穩(wěn)定性考察
    3 討論
第二部分 生草烏及配伍訶子的整合TK-TD模型研究
    1 材料
    2 實(shí)驗(yàn)方法
        2.1 毒性劑量選擇及給藥
        2.2 大鼠頸動(dòng)脈插管
        2.3 心電功能參數(shù)測(cè)量
        2.4 數(shù)據(jù)處理
    3 結(jié)果
        3.1 血藥濃度-時(shí)間曲線（Time-concentration Relationship Curve,T-CC）和時(shí)效關(guān)系曲線（Time-response Relationship Curve,T-RC）分析
        3.2 毒物代謝動(dòng)力學(xué)模型的建立
            3.2.1 初選模型建立
            3.2.2 數(shù)據(jù)收斂和擴(kuò)展
            3.2.3 模型選擇
            3.2.4 模型描述
            3.2.5 模型輸出
        3.3 毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)TD模型建立
            3.3.1 模型建立
            3.3.2 模型描述
            3.3.3 模型輸出
        3.4 TK-TD整合模型
            3.4.1 結(jié)構(gòu)模型
            3.4.2 模型驗(yàn)證
        3.5 訶子草烏1:1、1:3和3:1 配伍后的TK-TD模型模擬
    4 討論
全文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
縮略語(yǔ)表
文獻(xiàn)綜述
    1 草烏毒性作用研究進(jìn)展
    2 草烏相關(guān)模型構(gòu)建的研究
    3 存在問(wèn)題及展望
    參考文獻(xiàn)
攻讀碩士期間發(fā)表的論文情況
個(gè)人簡(jiǎn)歷
致謝



本文編號(hào)：3909507