中藥單體臭椿酮具有多種藥理活性,如抗瘧疾、抗病毒、抗腫瘤等。本實驗室先前的研究發(fā)現(xiàn)臭椿酮靶向p23可治療去勢抵抗性前列腺癌,并且具有良好的類藥性質(zhì)。本論文應用昆明小鼠對臭椿酮進行了臨床前毒理學研究,包括急性、亞急性毒性實驗和單次劑量下的毒代動力學以及組織分布研究。急性毒性實驗結(jié)果顯示,小鼠口服臭椿酮的半數(shù)致死劑量(LD₅₀)為27.3 mg/kg,死亡小鼠的肝臟和胃腸道均出現(xiàn)了明顯的病理損傷。在亞急性毒性實驗中,分別以2.5 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg劑量臭椿酮對小鼠連續(xù)灌胃28天,并設(shè)置最高劑量下的衛(wèi)星組,用于觀察停藥15天后小鼠毒性的恢復情況。結(jié)果表明,高劑量組中雄性小鼠體重明顯下降且發(fā)生個體死亡;而雌性小鼠體重升高,僅個別小鼠出現(xiàn)明顯的毒副作用。血清生化與病理切片分析結(jié)果顯示,高劑量組雄性和雌性小鼠均出現(xiàn)了脂肪肝、免疫功能亢進、腸胃粘膜受損和生殖系統(tǒng)衰退的毒性反應。血液學分析顯示,10 mg/kg臭椿酮對小鼠的血液系統(tǒng)具有毒性作用,血液中的RBC、HGB、HCT以及MCHC水平顯著性上升,同時RDW-CV和PLT水平明顯下降。停藥恢復15天... 

【文章來源】：華東師范大學上海市211工程院校985工程院校教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 藥物安全性
        1.1.1 藥物臨床前毒理學評價的意義
        1.1.2 藥物臨床前毒理學評價的方法
    1.2 藥物的一般毒性評價
        1.2.1 急性毒性
        1.2.2 亞急性毒性
        1.2.3 靶器官毒性
    1.3 毒代動力學
        1.3.1 毒代動力學的研究內(nèi)容
        1.3.2 毒代動力學研究要點與方法
        1.3.3 藥物的代謝活化
    1.4 臭椿酮的研究進展
        1.4.1 臭椿酮的藥用價值
        1.4.2 臭椿酮的藥代動力學研究
        1.4.3 臭椿酮對細胞色素P450酶的影響
        1.4.4 臭椿酮的毒性研究
    1.5 本課題的創(chuàng)新之處
第二章 臭椿酮對小鼠的急性毒性
    2.1 實驗材料
        2.1.1 實驗動物
        2.1.2 主要實驗試劑及耗材
        2.1.3 主要實驗儀器
        2.1.4 主要試劑配制與保存
    2.2 LD_(50)值的測定
        2.2.1 給藥劑量范圍
        2.2.2 實驗分組
        2.2.3 實驗方案
    2.3 尸體解剖及組織病理學
        2.3.1 病理組織處理
        2.3.2 病理組織學檢查
    2.4 結(jié)果與討論
        2.4.1 給藥劑量范圍
        2.4.2 LD_(50)值的測定
        2.4.3 毒理學分析
第三章 臭椿酮對小鼠的亞急性毒性
    3.1 實驗材料
        3.1.1 實驗動物
        3.1.2 主要實驗試劑及耗材
        3.1.3 主要實驗儀器
    3.2 實驗方法
        3.2.1 給藥與分組
        3.2.2 觀察與記錄
        3.2.3 采集與處理
        3.2.4 生化指標與血液學分析
        3.2.5 病理學觀察
        3.2.6 數(shù)據(jù)分析
    3.3 實驗結(jié)果
        3.3.1 一般生理觀察記錄
        3.3.2 生化指標分析
        3.3.3 血液學分析
        3.3.4 病理學結(jié)果
第四章 臭椿酮在小鼠體內(nèi)的組織分布及毒代動力學研究
    4.1 實驗材料
        4.1.1 實驗動物
        4.1.2 主要實驗試劑及耗材
        4.1.3 主要實驗儀器
        4.1.4 主要試劑配制與保存
    4.2 生物樣品中臭椿酮檢測方法的建立
        4.2.1 臭椿酮LC-MS/MS方法開發(fā)
        4.2.2 血漿、組織樣品的制備與處理
        4.2.3 標準曲線和方法學的建立與驗證
    4.3 臭椿酮代謝穩(wěn)定性
    4.4 臭椿酮的毒代動力學(TK)
        4.4.1 給藥與取血
        4.4.2 樣品濃度測定及數(shù)據(jù)處理
    4.5 實驗結(jié)果
        4.5.1 臭椿酮LC-MS/MS檢測方法的建立
        4.5.2 標準曲線及精密度和準確度
        4.5.3 臭椿酮代謝穩(wěn)定性
        4.5.4 臭椿酮單次毒代動力學
第五章 討論
第六章 結(jié)論
參考文獻
附錄
碩士期間科研成果
致謝


【參考文獻】：
期刊論文
[1]Ailanthone:a new potential drug for castration-resistant prostate cancer[J]. Shihong Peng,Zhengfang Yi,Mingyao Liu.  Chinese Journal of Cancer. 2017(05)
[2]臭椿皮中木脂素類成分研究[J]. 劉棟,張建,湯少男,張曉琦,葉文才.  中國中藥雜志. 2016(24)



本文編號：3632099