孤兒核受體Nur77作為核受體超家族中的重要一員,目前還未有報道指出其具有內(nèi)源性配體。Nur77在腫瘤的存活、增殖以及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,在一些抗腫瘤藥物的作用下,可誘導(dǎo)Nur77蛋白的持續(xù)表達,導(dǎo)致腫瘤細胞的凋亡。天然產(chǎn)物雷公藤紅素（Celastrol）,提取于傳統(tǒng)中草藥雷公藤的根莖,是一種五環(huán)三萜類化合物。本課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可靶向Nur77,引起下游信號通路的作用,起到抗炎、促進細胞凋亡等作用。本課題以Nur77為靶點,雷公藤紅素為配體,通過計算機模擬分子對接研究雷公藤紅素與Nur77的結(jié)合模式,采用傳統(tǒng)合成方法合成了一系列雷公藤紅素衍生物,其結(jié)合結(jié)果印證了分子對接模擬的結(jié)合模式:分子兩端的極性基團對二者結(jié)合的重要作用。同時通過結(jié)構(gòu)改造的衍生物XS-0284達到了更好的靶向抗炎、抗腫瘤作用,并降低由雷公藤紅素自身結(jié)構(gòu)特性引起的毒副作用以及解決其水溶性差等阻礙其成藥的理化性質(zhì)問題,并且化合物可在維持結(jié)合能力（Kd = 386 nM）基本不變的前提下大大降低了細胞毒性,并且保持雷公藤紅素原有的抗炎活性。同時在合成研究過程中,發(fā)展了雷公藤紅素與吲哚在C6位加成的方法學(xué):在... 

【文章來源】：廈門大學(xué)福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖４已發(fā)現(xiàn)的雷公藤紅素分子祀點（圖來自文獻６８）??

針對靶點Ｎｕｒ７７的雷公藤紅素衍生物的設(shè)計??第二章針對朝點Ｎｎｒ７７的雷公藤紅素衍生物的設(shè)計??由于孤兒核受體Ｎｕｒ７７目前沒有發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性配體，并且從目前發(fā)現(xiàn)源性配體結(jié)合Ｎｕｒ７７的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)中，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)了?３個不同的（分別為Ａ／Ｂ／Ｃ三個位點）。由于雷公藤紅素與孤兒核受體Ｎｕｒ７７晶體衍射還未獲得，就目前的研究結(jié)果來看，我們還不能確定雷公Ｎｕｒ７７的具體結(jié)合位點以及結(jié)合模式。因此，我們首先需要從計算角度評估雷公藤紅素與Ｎｕｒ７７的結(jié)合，為我們下一步研究結(jié)合模式研究依據(jù)。??

擬的角度評估雷公藤紅素與Ｎｕｒ７７的結(jié)合，為我們下一步研究結(jié)合模式提供??理論研究依據(jù)。??勝藤：＾??Ｗ?Ｗ?ＣｓＷ??圖５?Ｎｕｒ７７配體結(jié)合域３個不同結(jié)合位點晶體結(jié)構(gòu)??通過對Ａ、Ｂ、Ｃ三個結(jié)合位點空間結(jié)構(gòu)的分析，我們發(fā)現(xiàn)Ｂ位點空間比較??狹小，雷公藤紅素分子占用空間較大，不容易穩(wěn)定結(jié)合到狹小的空間中，所以我??們的研宄主要集中在Ａ、Ｃ兩個位點。??＿?ａｊ????，?－ｊｐ｜?？??


本文編號：2920116