發(fā)布時(shí)間：2020-11-14 22:59

　　 目的:觀察滋腎活絡(luò)方干預(yù)醛固酮逃逸對(duì)培哚普利逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)療效的影響,探討其可能分子機(jī)制。方法:16周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)24只,隨機(jī)分為生理鹽水組、培哚普利組和滋腎活絡(luò)方組,另設(shè)同周齡WKY對(duì)照組(n=8)。培哚普利組上午給予培哚普利混懸液(1mg/kg·d),下午給予等容量生理鹽水;滋腎活絡(luò)方組上午給予培哚普利混懸液(1mg/kg·d),下午給予滋腎活絡(luò)方(12.7g/kg·d);生理鹽水組和WKY對(duì)照組給予等容量生理鹽水,上下午各一次。各組均按1ml/100g體質(zhì)量體積灌胃給藥,連續(xù)12周。給藥0、4、8、12周末,尾動(dòng)脈測(cè)壓法測(cè)量大鼠收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和平均動(dòng)脈壓(MBP);ELISA法測(cè)定血清醛固酮水平;第12周末RM6240生物信號(hào)采集系統(tǒng)觀察血流動(dòng)力學(xué)變化;腹主動(dòng)脈取血,ELISA法檢測(cè)Ⅰ型前膠原羧基端前肽(PICP)、Ⅰ型膠原羧基末端交聯(lián)肽(ICTP)濃度,計(jì)算PICP/ICTP值;分離左心室,測(cè)量計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI);堿水解法檢測(cè)心肌組織羥脯胺酸(Hyp)含量;HE染色觀察大鼠心肌組織形態(tài)學(xué)變化;Co-IP分別檢測(cè)胞漿鹽皮質(zhì)激素受體(MR)與striatin及小窩蛋白1(Cav-1)的相互作用;Western-blot法檢測(cè)心肌p EGFR、p ERK1/2蛋白表達(dá)。結(jié)果:(1)給藥前/后各時(shí)間點(diǎn),生理鹽水組大鼠SBP、DBP、MBP水平均顯著高于WKY對(duì)照組(P0.05)。給藥4周后,與生理鹽水組相比,培哚普利組大鼠SBP水平顯著降低(P0.05);滋腎活絡(luò)方組大鼠SBP、DBP、MBP水平顯著降低(P0.05);與培哚普利組比較,滋腎活絡(luò)方組大鼠DBP、MBP水平均顯著降低(P0.05)。給藥8周后,與生理鹽水組相比,培哚普利組和滋腎活絡(luò)方組大鼠SBP、DBP、MBP水平顯著降低(P0.05);與培哚普利組比較,滋腎活絡(luò)方組大鼠SBP、DBP、MBP水平顯著降低(P0.05)。給藥12周后,與生理鹽水組比較,培哚普利組和滋腎活絡(luò)方組SBP、DBP、MBP水平顯著降低(P0.05);與培哚普利組比較,滋腎活絡(luò)方組大鼠DBP、MBP水平顯著降低(P0.05)。(2)給藥前/后各時(shí)間點(diǎn),生理鹽水組大鼠血清醛固酮水平顯著高于WKY對(duì)照組(P0.05)。給藥4周、8周后,與生理鹽水組相比,培哚普利組和滋腎活絡(luò)方組大鼠血清醛固酮水平顯著降低(P0.05)。給藥12周后,與生理鹽水組和培哚普利組相比,滋腎活絡(luò)方組大鼠血清醛固酮水平顯著降低(P0.05)。(3)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)顯示,生理鹽水組大鼠+dp/dtmax顯著低于WKY對(duì)照組,LVDP、-dp/dtmax顯著高于WKY對(duì)照組(P0.05);與生理鹽水組和培哚普利組比較,滋腎活絡(luò)方組大鼠+dp/dtmax顯著升高,LVDP、-dp/dtmax顯著降低(P0.05)。(4)生理鹽水組大鼠BW低于WKY對(duì)照組,LVMI顯著高于WKY對(duì)照組(P0.05);與生理鹽水組相比,培哚普利組和滋腎活絡(luò)方組LVM、LVMI均顯著減低(P0.05);與培哚普利組相比,滋腎活絡(luò)方組大鼠LVMI顯著降低(P0.05)。(5)生理鹽水組Hyp、PICP、PICP/ICTP均顯著高于WKY對(duì)照組,ICTP顯著低于WKY對(duì)照組(P0.05);與生理鹽水組比較,滋腎活絡(luò)方組大鼠Hyp、PICP、PICP/ICTP顯著降低(P0.05)。(6)左室乳頭肌部位橫截面HE染色顯示,與WKY對(duì)照組比較,生理鹽水組大鼠室壁較厚,心肌細(xì)胞排列疏松,間隙擴(kuò)大。左室局部心肌縱切面HE染色顯示,WKY對(duì)照組大鼠心肌細(xì)胞排列整齊、致密、結(jié)構(gòu)清晰,細(xì)胞核大小均一,胞質(zhì)染色均勻;生理鹽水組大鼠心肌細(xì)胞肥大、扭曲、排列紊亂、細(xì)胞核大小不規(guī)則,可見(jiàn)大量心肌纖維斷裂,心肌細(xì)胞間隙明顯擴(kuò)大。各用藥組上述病變減輕,以滋腎活絡(luò)方組改善最為明顯。(7)Co-IP結(jié)果顯示滋腎活絡(luò)方組MR與Cav-1的免疫共沉淀顯著高于生理鹽水組和培哚普利組,MR與striatin的免疫共沉淀顯著低于生理鹽水組和培哚普利組(P0.05)。(8)與生理鹽水組和培哚普利組比較,滋腎活絡(luò)方組大鼠心肌組織p ERK1/2、p EGFR蛋白表達(dá)顯著降低(P0.05)。結(jié)論:(1)滋腎活絡(luò)方聯(lián)用培哚普利對(duì)SHR有較好降壓作用,降壓效果優(yōu)于培哚普利單用。(2)滋腎活絡(luò)方聯(lián)用培哚普利能顯著降低SHR LVMI、改善心功能、減輕心肌組織病理?yè)p傷,效果優(yōu)于培哚普利單用。(3)滋腎活絡(luò)方聯(lián)用培哚普利可降低SHR心肌組織Hyp含量,抑制心肌細(xì)胞外間質(zhì)膠原沉積,改善心肌纖維化。(4)長(zhǎng)期培哚普利治療可出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象,滋腎活絡(luò)方具有一定克服醛固酮逃逸作用,這可能是其逆轉(zhuǎn)左室肥厚療效優(yōu)于培哚普利的主要原因。(5)滋腎活絡(luò)方干預(yù)醛固酮逃逸可能與影響MR的膜轉(zhuǎn)位和定位,調(diào)控其下游EGFR/ERK信號(hào)通路有關(guān)。
【學(xué)位單位】：山東中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

圖 1 各時(shí)間點(diǎn)大鼠 SBP 變化表 2 各時(shí)間點(diǎn)大鼠 DBP 變化（mmHg， ）0 周 4 周 8 周 12 周理鹽水組 139.04±10.93＊148.96±16.95＊151.00±8.32＊149.04±12.79＊哚普利組 141.33±15.55 141.83±8.62 136.81±10.76☆134.42±10.73☆腎活絡(luò)方組 140.33±8.29 127.54±14.08☆▲117.54±11.21☆▲116.88±16.13☆▲KY 對(duì)照組 99.04±7.11 96.63±5.73 106.12±14.69 100.33±8.40x ±s

圖 1 各時(shí)間點(diǎn)大鼠 SBP 變化表 2 各時(shí)間點(diǎn)大鼠 DBP 變化（mmHg， ）0 周 4 周 8 周 12 周理鹽水組 139.04±10.93＊148.96±16.95＊151.00±8.32＊149.04±12.79＊哚普利組 141.33±15.55 141.83±8.62 136.81±10.76☆134.42±10.73☆腎活絡(luò)方組 140.33±8.29 127.54±14.08☆▲117.54±11.21☆▲116.88±16.13☆▲KY 對(duì)照組 99.04±7.11 96.63±5.73 106.12±14.69 100.33±8.40x ±s

表 3 各時(shí)間點(diǎn)大鼠 MBP 變化（mmHg， ）0 周 4 周 8 周 12 周理鹽水組 151.58±10.51＊160.54±16.24＊161.71±6.13＊159.83±13.05＊哚普利組 153.21±15.32 150.77±8.39 145.21±9.98☆142.92±11.21☆腎活絡(luò)方組 151.69±8.91 138.63±13.19☆▲127.96±11.67☆▲127.00±14.73☆▲KY 對(duì)照組 110.67±6.42 108.42±7.37 116.88±13.60 112.13±9.03x ±s
【參考文獻(xiàn)】

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