發(fā)布時(shí)間：2020-11-14 11:15

　　 熱毒寧注射液由金銀花、青蒿和桅子三味中藥組成,主要用于治療外感風(fēng)熱所致流感、高熱不退、咳嗽及上呼吸道感染等癥。熱毒寧注射液常與頭孢呋辛鈉聯(lián)合治療支原體肺炎和小兒支氣管炎等疾病;與利巴韋林聯(lián)合治療兒童手足口病,且效果確切,療程縮短。臨床聯(lián)用情況屢見不鮮,但對(duì)于聯(lián)合用藥后藥物體內(nèi)過程研究甚少。本文從藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、分布、代謝和排泄方面,系統(tǒng)、全面地探討熱毒寧注射液與頭孢呋辛鈉、與利巴韋林聯(lián)合用藥對(duì)體內(nèi)過程的影響。一、文獻(xiàn)研究系統(tǒng)地綜述了聯(lián)合用藥對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程影響的研究進(jìn)展,為設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案,研究熱毒寧注射液聯(lián)合用藥體內(nèi)過程提供理論基礎(chǔ)。二、熱毒寧注射液與頭孢呋辛鈉聯(lián)合用藥對(duì)體內(nèi)過程影響研究(一)熱毒寧注射液在大鼠血漿、膽汁、尿液和糞便中代謝產(chǎn)物的鑒定建立超高效液相色譜-線性離子阱-靜電軌道阱串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用方法(UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS)對(duì)大鼠尾靜脈注射熱毒寧后血漿、膽汁、尿液和糞便中京尼平苷、京尼平苷酸、斷氧化馬錢子苷和綠原酸的代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析,推測(cè)出大鼠體內(nèi)京尼平苷氧化、脫水、去甲氧基、水解、開環(huán)、半胱氨酸結(jié)合和苷元葡萄糖醛酸結(jié)合等14個(gè)代謝產(chǎn)物;京尼平苷酸脫水、開環(huán)、雙鍵還原和半胱氨酸結(jié)合等9個(gè)代謝產(chǎn)物;斷氧化馬錢子苷水解、去甲氧基、羥基化和乙基化等6個(gè)代謝產(chǎn)物;綠原酸脫羧、水解、甲基化、乙�；�、半胱氨酰甘氨酸結(jié)合和谷胱甘肽結(jié)合等12個(gè)代謝產(chǎn)物。(二)與頭孢呋辛鈉聯(lián)合用藥對(duì)藥動(dòng)學(xué)過程影響1.單次聯(lián)合用藥對(duì)藥動(dòng)學(xué)過程影響為研究熱毒寧注射液與頭孢呋辛鈉聯(lián)合對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響,建立血漿樣品中4種環(huán)烯醚萜苷類(京尼平苷、山梔苷、京尼平-1-β-龍膽雙糖苷、斷氧化馬錢子苷)、3種有機(jī)酸類(新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸)和頭孢呋辛的含量測(cè)定UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS方法,同時(shí)在前期代謝產(chǎn)物鑒定的基礎(chǔ)上,建立血漿中熱毒寧注射液代謝物半定量方法。單次聯(lián)合導(dǎo)致環(huán)烯醚萜苷類成分AUC(o-t)和Cmax降低。京尼平苷苷元開環(huán)代謝產(chǎn)物峰濃度增高,曲線下面積顯著增加。京尼平苷半胱氨酸結(jié)合產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物峰濃度略增加。斷氧化馬錢子苷羥基化乙基化結(jié)合產(chǎn)物和去甲氧基產(chǎn)物相對(duì)含量降低。有機(jī)酸類AUC(0-t)和Cmax顯著增加,T1/2無明顯變化。綠原酸甲基化產(chǎn)物和乙�；a(chǎn)物相對(duì)含量降低。頭孢呋辛AUC(0-t)降低,T1/2和Cmax無顯著差異。2.多次聯(lián)合用藥對(duì)藥動(dòng)學(xué)過程影響采用己建立檢測(cè)的方法,進(jìn)一步研究熱毒寧注射液與頭孢呋辛鈉聯(lián)合用藥5天后對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響。多次聯(lián)合后,山梔苷、京尼平-1-β-龍膽雙糖苷和斷氧化馬錢子苷的AUC(0-t)和Cmax顯著下降,京尼平苷AUC(0-t)表現(xiàn)出下降的趨勢(shì),但無顯著性差異。京尼平苷和斷氧化馬錢子苷的代謝產(chǎn)物,相對(duì)含量均降低,以葡萄糖醛酸化產(chǎn)物最顯著。有機(jī)酸類Cmax、AUC(0-t)降低,T1/2無顯著變化,綠原酸甲基化產(chǎn)物和乙�；a(chǎn)物血漿中相對(duì)含量減少。頭孢呋辛AUC(0-t)、Cmax、T1/2和CL均無明顯改變。(三)與頭孢呋辛鈉聯(lián)合用藥對(duì)組織分布的影響為研究熱毒寧注射液與頭孢呋辛鈉聯(lián)用對(duì)組織分布的影響,建立小鼠心臟、肝臟、脾臟、肺臟和腎臟中4種環(huán)烯醚萜苷類、3種有機(jī)酸類和頭孢呋辛含量測(cè)定UPLC-MS/MS方法。注射熱毒寧注射液組織中,各成分以肝臟和腎臟分布為主,10 min分布最多,隨后逐漸減少。小鼠注射頭孢呋辛鈉,各組織含量依次為腎臟肝臟心臟肺臟脾臟,10 min時(shí)含量最高,隨后降低。聯(lián)合后環(huán)烯醚萜苷和有機(jī)酸類成分在腎臟內(nèi)分布最多,分布量逐漸升高,于30 min達(dá)到峰值后逐漸降低。各成分在不同組織中分布量同單獨(dú)給藥比減少。聯(lián)合后頭孢呋辛仍以腎臟和肝臟分布為主,30 min達(dá)到峰值,分布量較單獨(dú)使用減少。(四)與頭孢呋辛鈉聯(lián)合用藥對(duì)代謝的影響采用熒光定量PCR技術(shù)對(duì)聯(lián)合用藥后大鼠CYP同工酶(CYP450)mRNA表達(dá)進(jìn)行檢測(cè),從基因表達(dá)層面研究聯(lián)合用藥對(duì)藥物代謝亞型酶的影響。熱毒寧注射液對(duì)大鼠CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19在mRNA表達(dá)上具有誘導(dǎo)作用,對(duì)CYP2A6有抑制作用,頭孢呋辛對(duì)這七種代謝酶作用不明顯。聯(lián)合用藥后,表現(xiàn)為對(duì)CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP2E1有誘導(dǎo)作用,且較單獨(dú)使用熱毒寧注射液誘導(dǎo)作用增強(qiáng),對(duì)CYP2A6有抑制作用,但抑制作用減弱。(五)與頭孢呋辛鈉聯(lián)合用藥對(duì)排泄的影響為研究熱毒寧注射液與頭孢呋辛鈉聯(lián)用對(duì)排泄的影響,建立大鼠尿液和膽汁中4種環(huán)烯醚萜苷類、3種有機(jī)酸類和頭孢呋辛含量測(cè)定UPLC-MS/MS方法。熱毒寧注射液中斷氧化馬錢子苷以膽汁排泄為主,其余成分以尿液排泄為主,尿液排泄均集中在0-4h,膽汁集中在0-2h;頭孢呋辛以尿液排泄為主。聯(lián)合用后,尿液中京尼平-1-β-龍膽雙糖苷和山梔苷尿液累計(jì)排泄增加,其他成分降低;頭孢呋辛在尿液中排泄量增加。所測(cè)成分在膽汁中的排泄均降低。三、熱毒寧注射液與利巴韋林聯(lián)合用藥對(duì)體內(nèi)過程影響研究(一)與利巴韋林聯(lián)合用藥對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)過程的影響1.單次聯(lián)合用藥對(duì)藥動(dòng)學(xué)過程的影響單次聯(lián)合,環(huán)烯醚萜苷和有機(jī)酸AUC(0-t)和Cmax顯著降低。除京尼平苷半胱氨酸結(jié)合產(chǎn)物和綠原酸甲基化產(chǎn)物峰值降低,其余產(chǎn)物峰值增加。京尼平苷元去甲氧基產(chǎn)物和綠原酸甲基化產(chǎn)物Tmax延遲,并出現(xiàn)雙峰。利巴韋林AUC(0-t)和Cmax較單獨(dú)使用顯著增加,T1/2延長近一倍。2.多次聯(lián)合用藥對(duì)藥動(dòng)學(xué)過程的影響多次聯(lián)合,環(huán)烯醚萜苷和有機(jī)酸類成分的Cmax明顯降低。京尼平苷半胱氨酸結(jié)合物、京尼平苷苷元氧化產(chǎn)物;斷氧化馬錢子苷的苷元水解產(chǎn)物、羥基化乙基化結(jié)合產(chǎn)物和去甲氧基產(chǎn)物;綠原酸甲基化產(chǎn)物相對(duì)含量均降低,代謝減緩。同時(shí),京尼平苷半胱氨酸結(jié)合物、京尼平苷脫水產(chǎn)物和去甲氧基產(chǎn)物;斷氧化馬錢子苷羥基化乙基化結(jié)合產(chǎn)物和苷元水解產(chǎn)物達(dá)峰時(shí)間延長。利巴韋林的Cmax、AUC(0-t)和T1/2顯著升高。(二)與利巴韋林聯(lián)合用藥對(duì)組織分布的影響注射熱毒寧注射液組織中,各成分以肝臟和腎臟分布為主,10min分布最多,隨后逐漸減少。注射利巴韋林組織中,分布量順序?yàn)楦闻K脾臟腎臟肺臟心臟,肝臟達(dá)峰時(shí)間較其他臟器有遲滯性。聯(lián)合用藥后,環(huán)烯醚萜苷在心臟中分布增加,有機(jī)酸類在腎臟中分布量增加;利巴韋林分布量增加,肝臟仍分布最多,達(dá)峰時(shí)間較單獨(dú)給藥更具遲滯性。(三)與利巴韋林聯(lián)合用藥對(duì)代謝的影響熱毒寧注射液對(duì)大鼠CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19在mRNA表達(dá)上具有誘導(dǎo)作用,對(duì)CYP2A6有抑制作用。利巴韋林對(duì)這七種代謝酶基因表達(dá)無顯著影響。聯(lián)合給藥后,抑制大鼠CYP1A2、CYP2A6和CYP2B6的基因表達(dá),對(duì)其他基因無影響。(四)與利巴韋林聯(lián)合用藥對(duì)排泄的影響環(huán)烯醚萜苷和有機(jī)酸類成分以尿液、膽汁排泄,利巴韋林在尿液中累積排泄率高于膽汁。聯(lián)合用藥后,京尼平苷在尿液中累積排泄量減少,其他成分累積排泄量增加。熱毒寧注射液在膽汁中排泄呈現(xiàn)下降趨勢(shì),以京尼平苷累積排泄量下降最為顯著。與單獨(dú)用藥相比,利巴韋林在尿液和膽汁排泄量減少。
【學(xué)位單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

ａ：京尼平苷；ｂ：京尼平苷酸；ｃ：斷氧化馬錢子苷；ｄ：綠原酸??圖２－１－２測(cè)定成分體內(nèi)代謝途徑??Ｆｉｇ．２－１－２?Ｔｈｅ?ｐｏｓｓｉｂｌｅ?ｍｅｔａｂｏｌｉｃ?ｐａｔｈｗａｙｓ?ｏｆ?ｇｅｎｉｐｏｓｉｄｅ?（ａ）；?ｇｅｎｉｐｏｓｉｄｉｃ?ａｃｉｄ?（ｂ）；?ｓｅｃｏｘｙｌｏｇａｉｎ?（ｃ）；??ｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃ?ａｃｉｄ?（ｄ）?ｉｎ?ｒａｔｓ??４討論??桅子藥材中主要活性成分為環(huán)烯醚萜類，代表性成分為含量達(dá)３．０６％？４．１２％的京尼平??昔，而其苷元京尼平的含量卻只有０．００５％？０．０１％＿。本文的研宄結(jié)果顯示，熱毒寧注射??液中京尼平的含量低于檢測(cè)限，但在大鼠注射給藥熱毒寧注射液后的血漿與尿液中卻檢測(cè)??到京尼平，由此可確定此注射液中京尼平苷代謝為其苷元京尼平的這一代謝途徑，并可進(jìn)??行共存成分對(duì)這一代謝的影響研宄。有文獻(xiàn)分別研究京尼平苷在人體和大鼠中的代謝途徑，??發(fā)現(xiàn)羥基化是人類特有的代謝途徑ｔ１３，１４］，在本研宄同樣未在大鼠體內(nèi)檢測(cè)到京尼平苷羥基??化產(chǎn)物。??大鼠靜脈注射綠原酸后，膽汁中存在大量其與氨基酸、谷胱甘肽結(jié)合的產(chǎn)物，這是由??于綠原酸的烯酮雙鍵具有很強(qiáng)的親電性，可與谷胱甘肽結(jié)合［１５，１６］。熱毒寧注射液中的綠原??酸在靜脈注射給藥后亦有如此的代謝途徑。但口服給藥卻未見檢測(cè)到其與氨基酸、谷胱甘??

圖２－２－２大鼠血漿中各成分專屬性考察（Ａ）空白血漿（Ｂ）樣品血漿??Ｆｉｇ．?２－２－２?Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ?ｉｏｎ?ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓ?ｏｆ?ｅｉｇｈｔ?ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ?ａｎｄ?ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ?（ＩＳ）：?（Ａ）?ｂｌａｎｋ?ｐｌａｓｍａ??（Ｂ）?ｂｌａｎｋ?ｐｌａｓｍａ?ｓｐｉｋｅｄ?ｗｉｔｈ?ｅｉｇｈｔ?ａｎａｌｙｔｅｓ?ａｎｄ?ＩＳ??線性和定量限線性方程及定量限的結(jié)果見表２－２－１。結(jié)果表明，該方法具有足夠的定??量靈敏度并在實(shí)驗(yàn)所需范圍內(nèi)，符合線性關(guān)系，滿足定量要求。??表２－２－１大鼠血漿中８種成分線性方程、定量限檢測(cè)限考察結(jié)果??Ｔａｂｌｅ?２－２－１?Ｔｈｅ?ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ?ｅｑｕａｔｉｏｎｓ，?ｌｉｎｅａｒ?ｒａｎｇｅｓ，?ａｎｄ?ＬＬＯＱｓ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｅｉｇｈｔ?ａｎａｌｙｔｅｓ．??Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ?ＬＬＯＱ?Ｒａｎｇｅ??Ａｎａｌｙｔｅ?Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ?ｃｕｒｖｅｓ??ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ?（ｎｇ／ｍＬ）?（ｎｇ／ｍＬ）??Ｇｅｎｉｐｏｓｉｄｅ?ｙ?＝?０．０１７１ｘ?＋?０．００６２?０．９９９４?２５．４?４０．５６－６１９０４??Ｓｈａｎｚｈｉｓｉｄｅ?ｙ?－?０．０６９８ｘ?＋?０．００３９?０．９９９２?２．３?５．１０－７７８６??Ｇｅｎｉｐｉｎ?小?ｐ－ｇｅｎｔｉｏｂｉｏｓｉｄｅ?ｙ?＝?０．０１７０ｘ?＋?０．０２７１?０．９９９３?６．６?１７．０４－２４９５２??Ｓｅｃｏｘｙｌｏｇａｉｎ?ｙ?＝?０．０８２７ｘ?＋?０．０１９９?０．９９９１?５．９?１７．５８－２５７５２??Ｎｅｏｃｈｌｏｒｏｇ

?南京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文２．２．４血漿代謝物精密度與穩(wěn)定性考察??利用質(zhì)控樣品，對(duì)血漿代謝物進(jìn)行精密度及穩(wěn)定性考察，考察方法同原型化２．２．５數(shù)據(jù)處理??利用Ｔｈｅｒｍｏ?ＸＲｅｐｏｒｔ軟件，對(duì)樣品血漿及空白血漿進(jìn)行比對(duì)分析。選取候用Ｔｈｅｒｍｏ?Ｘｃａｌｉｂｕｒ軟件進(jìn)行代謝產(chǎn)物定量分析。??２．３半定量代謝產(chǎn)物的指認(rèn)??經(jīng)篩選，選取血漿中１２個(gè)化合物研宄聯(lián)合用藥血漿代謝產(chǎn)物變化，其結(jié)構(gòu)所示。代表性提取離子色譜見圖２－２－５，?ＭＳ數(shù)據(jù)見表２－２－５，括號(hào)中給出各代謝產(chǎn)中所對(duì)應(yīng)的編號(hào)。??
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本文編號(hào)：2883409