耐藥性癲癇因?qū)拱B藥物(Antiepileptic Drugs,AEDs)不敏感而成為當(dāng)前癲癇治療的主要困境。近年來抗癇新藥不斷研發(fā),但在改善耐藥性癲癇上突破較少,這與其未能調(diào)節(jié)潛在的耐藥機(jī)制有關(guān)。長期實(shí)踐發(fā)現(xiàn),中藥添加AEDs能夠提高抗癇療效,其中本團(tuán)隊(duì)基于證候研究和經(jīng)典方藥加減化裁出的柴貝止癇湯在控制癲癇反復(fù)發(fā)作上療效可觀。觀察柴貝止癇湯添加AEDs治療耐藥性癲癇的療效和安全性,有助于探索及推廣優(yōu)效的臨床治療方案。進(jìn)一步分析柴貝止癇湯及其入血成分對耐藥蛋白、耐藥基因的影響,有益于明確中藥復(fù)方抗耐藥性癲癇的作用機(jī)制。[目的]通過隨機(jī)對照試驗(yàn),評價(jià)柴貝止癇湯添加AEDs治療耐藥性癲癇的療效和安全性;通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn),觀察柴貝止癇湯及其入血成分天麻素、天麻苷元、香草醛對大鼠海馬P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和多藥耐藥基因(Multi-Drug Resistance Genel,Mdrl)表達(dá)、腦組織卡馬西平(Carbamazepine,CBZ)及其抗驚厥活性代謝產(chǎn)物卡馬西平10,11-環(huán)氧化物(Carbamazepine 10,11-Epoxide,CBZE)濃度的影響。[方法]臨床試驗(yàn):納入耐藥性癲癇伴意識(shí)障礙的局灶發(fā)作患者并隨機(jī)分為治療組、對照組。治療組在原AEDs上添加柴貝止癇湯,對照組在原AEDs上添加安慰劑,療程3個(gè)月。以癲癇發(fā)作頻次、50%應(yīng)答率(Response Rate,RR)、完全緩解率、利物浦癇性發(fā)作嚴(yán)重程度量表(Liverpool Seizure Severity Scale,LSSS)評分評價(jià)發(fā)作情況;以癲癇伴發(fā)抑郁篩查量表(Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy,NDDI-E)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)-24項(xiàng)、漢密爾頓焦慮量表(H amilton Anxiety Scale,HAMA)評分評價(jià)伴發(fā)抑郁、焦慮癥狀,以成年癲癇患者生活質(zhì)量量表(Quality of Life in Epilepsy,QOLIE)-89評分評價(jià)生活質(zhì)量;以實(shí)驗(yàn)室檢查及癥狀、體征等不良事件的發(fā)生率評價(jià)治療的安全性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn):側(cè)腦室注射海人酸(Kainic Acid,KA)制備耐藥性癲癇大鼠模型,將模型大鼠隨機(jī)分為模型組、卡馬西平組、柴貝止癇湯+卡馬西平組、天麻素+卡馬西平組、天麻苷元+卡馬西平組、香草醛+卡馬西平組,并設(shè)空白組,灌胃60天。采用Western Blot、RT-PCR檢測海馬P-gp、Mdrla/b mRNA表達(dá),液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(Liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)檢測腦組織CBZ、CBZE濃度。[結(jié)果]臨床試驗(yàn)1.基礎(chǔ)資料:納入患者67例,其中治療組34例,對照組33例。兩組在性別、現(xiàn)用AEDs情況上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01,P0.05),在其他基礎(chǔ)資料上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.癲癇發(fā)作:(1)發(fā)作頻次:治療3月后治療組發(fā)作頻次低于對照組(P0.05);治療1、2、3月后治療組的發(fā)作減少次數(shù)高于對照組(P0.05)。(2)50%RR:治療2、3月后治療組高于對照組(P0.05,P0.01)。(3)完全緩解率:治療3月后治療組高于對照組(P0.05)。(4)LSSS評分:治療3月后治療組評分低于對照組(P0.05),治療組評分下降幅度大于對照組(P0.01)。3.伴發(fā)抑郁:(1)NDDI-E、HAMD量表評估的抑郁人數(shù):治療3月后兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。HAMD量表評分:治療3月后兩組間評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,治療組的評分下降幅度大于對照組(P0.01)。(2)NDDI-E、HAMD量表評估結(jié)果具有中度一致性、無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但與8≤HAMD20分是否評估為“抑郁”有關(guān)。4.伴發(fā)焦慮:HAMA量表評估的焦慮人數(shù):治療3月后兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。HA MA量表評分:治療3月后兩組間評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,治療組的評分下降幅度大于對照組(P0.01)。5.生活質(zhì)量評分:QOLIE-89總分:治療3月后兩組間總分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,治療組總分升高幅度大于對照組(P0.01)。單項(xiàng)總分:治療3月后治療組在3個(gè)單項(xiàng)評分、1個(gè)條目總分上高于對照組(精力/疲勞、注意力、藥物影響、健康的改變P0.05),治療組在6個(gè)單項(xiàng)、2個(gè)條目總分的升高幅度上大于對照組(自我健康感受、工作/駕駛/社交能力、情緒狀態(tài)、發(fā)作擔(dān)憂P0.05;疼痛、精力/疲勞、健康的改變、整體健康狀況P0.01)。6.安全性:未發(fā)現(xiàn)與柴貝止癇湯添加治療相關(guān)的血常規(guī)、肝腎功能異常及其他不良事件發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1.海馬P-gp表達(dá):與空白組比較,模型組、卡馬西平組升高(P0.01);與模型組比較,卡馬西平組升高但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,柴貝止癇湯+卡馬西平組降低(P0.05);與卡馬西平組比較,柴貝止癇湯+卡馬西平組、天麻素+卡馬西平組、天麻苷元+卡馬西平組降低(P0.01,P0.05,P0.05);與柴貝止癇湯+卡馬西平組比較,香草醛+卡馬西平組升高(P0.05)。2.海馬Mdr1a/b mRNA表達(dá):與空白組比較,模型組Mdr1a mRNA表達(dá)升高但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異、Mdr1b mRNA表達(dá)升高(P0.05),卡馬西平組Mdr1a/b mRNA表達(dá)升高(P0.01,P0.05);與模型組比較,卡馬西平組Mdr1a/b mRNA表達(dá)升高但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;與卡馬西平組比較,柴貝止癇湯+卡馬西平組、天麻苷元+卡馬西平組Mdr1 a/b mRNA表達(dá)降低(P0.01,P0.05;P0.05);與柴貝止癇湯+卡馬西平組比較,天麻素+卡馬西平組Mdr1a/b mRNA表達(dá)升高(P0.05),香草醛+卡馬西平組Mdr1b mRNA表達(dá)升高(P0.05);與天麻苷元+卡馬西平組比較,香草醛+卡馬西平組Mdr1 b mRNA表達(dá)升高(P0.05)。3.腦組織CBZ、CBZE濃度:CBZ濃度:各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CBZE濃度:與卡馬西平組比較,柴貝止癇湯+卡馬西平組、天麻苷元+卡馬西平組CBZE濃度升高(P0.05);與柴貝止癇湯+卡馬西平組比較,天麻素+卡馬西平組CBZE濃度降低(P0.05)。腦內(nèi)CBZ、CBZE濃度由高到低均依次為柴貝止癇湯+卡馬西平組、天麻苷元+卡馬西平組、香草醛+卡馬西平組、卡馬西平組、天麻素+卡馬西平組。[結(jié)論]1.添加柴貝止癇湯治療耐藥性癲癇伴意識(shí)障礙的局灶發(fā)作患者可減少發(fā)作頻次,降低發(fā)作嚴(yán)重程度,改善伴發(fā)的抑郁、焦慮癥狀,從而提高生活質(zhì)量,臨床應(yīng)用安全、有效。2.柴貝止癇湯及其入血成分天麻苷元可增加海人酸致癇大鼠腦內(nèi)CBZE濃度,下調(diào)海馬P-gp、Mdr1a/b mRNA表達(dá)可能是其作用機(jī)制之一。
【學(xué)位單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

?研宄結(jié)果??１病例入組及完成情況（圖１）??試驗(yàn)共納入患者７１例，其中治療組３６例，對照組３５例。試驗(yàn)共脫落患者３例，??剔除患者１例。其中治療組脫落２例，原因?yàn)橥獾鼐歪t(yī)困難和電話無法接通，對照組脫??落１例，原因?yàn)殡娫挓o法接通，對照組剔除１例，原因?yàn)楦鼡Q治療方案采用迷走神經(jīng)刺??激治療。??廿ｒ?－１月「??基??ｍ?ｎＢ?｜簽署知情同意｜治療組ｎ＝３６?｜共納入患者??：０月－｜收集基＿期資料丨對照組ｎ＝３５?｜?ｎ＝７１??試?川－??＞?｜治療組脫落２例??驗(yàn)＿?對照組脫落１例??期?２月＿?｜對照組剔除１例??Ｌ?３月－?—完整資料?｜治療組ｎ＝３４?｜共納入患者??收集?丨對照組ｎ＝３３丨?ｎ＝６７??圖１病例入組及試驗(yàn)完成情況??２患者基礎(chǔ)資料對比??２．１性別、年齡、婚姻狀況、文化程度對比（表１）??在性別方面，試驗(yàn)最終納入男性患者４３例，女性患者２４例，其中治療組男性１６??例、女性１８例，對照組男性２７例、女性６例。采用卡方檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩組在性別上??差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＃＝８．８０１，？＜０．０１）。??在年齡方面，兩組患者的年齡呈非正態(tài)分布，治療組年齡范圍為丨６歲？８０歲，對??照組年齡范圍為１６歲￣６１歲。采用Ｗｉｌｃｏｘｏｎ秩和檢驗(yàn)

３療效指標(biāo)??３．１主要療效指標(biāo)??３．１．１癲癇發(fā)作頻次（表２、圖２）??整體比較：發(fā)作頻次為重復(fù)測量設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)，采用重復(fù)測量的方差分析對兩組患者的??發(fā)作頻次進(jìn)行整體對比。本數(shù)據(jù)不滿足Ｍａｕｃｈｌｙ球形假設(shè)，故采用多元方差分析（Ｐｉｌｌ??ａｉ’ｓ?Ｔｒａｃｅ）或校正后的一元方差分析（Ｇｒｅｅｎｈｏｕｓｅ－Ｇｅｉｓｓｅｒ）。結(jié)果顯示，兩組患者的發(fā)??作頻次在時(shí)間、時(shí)間與分組的交互作用上整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０５），??在分組上整體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組患者的發(fā)作頻次隨著治療時(shí)間的延長出現(xiàn)明??顯差異，這種差異和兩組治療方案的不同有關(guān)。??３０??

果顯示治療１月、２月、３月后治療組的發(fā)作減少次數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??（尸?＜０．０５）。??３．１．２癲癇發(fā)作５０％ＲＲ?（表３、圖３）??組內(nèi)比較：采用配對卡方檢驗(yàn)對比治療組和對照組不同時(shí)間點(diǎn)間的５０％ＲＲ差異，??結(jié)果顯示治療組治療２月后與治療１月后的５０％ＲＲ差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療３月后較??治療１月、２月后的５０％ＲＲ升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（尸＜０．０１）；對照組治療１月、??２月、３月后的５０％ＲＲ之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。??組間比較：采用卡方檢驗(yàn)對比不同時(shí)間點(diǎn)上兩組間的５０％Ｒ＿Ｒ，結(jié)果顯示治療］月??后兩組間５０％ＲＲ差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療２月、３月后治療組５０％ＲＲ高于對照組，差??異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（ｐ＜〇．〇５，Ｐ＜〇．〇ｌ）。??表３治療組與對照組癲癇發(fā)作５０％應(yīng)答率比較（例，％）??組別?治療丨月后?治療２月后?治療３月后??治療組（《＝３４）?１４?例（４１．１８％）?１９?例（５５．８８％）?２８?例（８２．３５％）??對照組（》＝３３）?１１?例（３３．３３％）?９?例（２７．２７％）?１０?例（３０．３３％）??Ｐ?０．４４０
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本文編號：2873280