天然產(chǎn)物具有獨特的化學結(jié)構(gòu)和廣泛的生物活性,是藥物發(fā)現(xiàn)的寶庫。石蒜堿和丹參酮是兩類分子量較小且結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物,具有廣泛的生物活性和一定的成藥性,并且植物資源豐富、原料易得。其中,石蒜堿是一個含有四個連續(xù)手性碳的五環(huán)并環(huán)結(jié)構(gòu)。該骨架結(jié)構(gòu)獨特,但也同時存在溶解性質(zhì)較差的問題。另外,石蒜堿具有抗腫瘤、抗菌、抗炎等多種生物活性。不過,其較強的細胞毒性成為了石蒜堿作為抗炎分子等其他先導(dǎo)化合物發(fā)展的障礙。相比于石蒜堿,丹參酮類天然產(chǎn)物的優(yōu)缺點則更為鮮明。該類天然產(chǎn)物由于提取于傳統(tǒng)中藥丹參而得名,具有活血通經(jīng),安神寧心,祛瘀止痛等功效,在中國早已被廣泛應(yīng)用于動脈粥樣硬化等心血管疾病的治療。如丹參酮IIA磺酸鈉鹽注射液早已在中國獲批上市,用于治療冠心病、心絞痛和心肌梗死等心血管疾病。盡管近年來有大量關(guān)于丹參酮的研究報道,但是其存在的水溶性差、作為抗腫瘤藥物本身活性并不高、在肝微粒體中不穩(wěn)定、生物利用率低和作用機制不明確等仍然是巨大的挑戰(zhàn)�；诖�,本課題的設(shè)計理念是基于天然產(chǎn)物的新穎結(jié)構(gòu),針對其理化性質(zhì)不佳、作用靶點和機制不明確等問題,設(shè)計合成多樣性衍生物庫,進而探索其對相關(guān)熱門靶點的作用。對于石蒜堿,我們基于其抗炎活性,一方面通過新的結(jié)構(gòu)優(yōu)化理念降低石蒜堿衍生物的毒性;另一方面則嘗試在石蒜堿衍生物中引入活性片段,從而提高其抗炎活性,探索其對炎癥相關(guān)靶點NLRP3的抑制活性,進而開發(fā)出新型的分子靶向型石蒜堿衍生物。而對于丹參酮,我們則基于本課題組前期對于丹參酮衍生物的抗腫瘤活性的研究,重點解決其生物利用度低及代謝不穩(wěn)定的問題;并針對丹參酮結(jié)構(gòu)的特殊性設(shè)計合成新穎的衍生物,進一步探索丹參酮衍生物和當前受關(guān)注程度較高的靶點IDO1的關(guān)系。綜上,本論文的研究工作分為兩個部分:第一部分:石蒜堿衍生物化合物庫的構(gòu)建及其細胞毒和NLRP3抑制活性研究首先,我們對石蒜堿的開環(huán)衍生化進行了研究,希望得到結(jié)構(gòu)新穎的化合物。在合成過程中我們發(fā)現(xiàn),對石蒜堿E環(huán)開環(huán)的同時可以得到C環(huán)開環(huán)的產(chǎn)物,這一開環(huán)條件比文獻中報道的用溴化氰的開環(huán)方法更加安全有效,并且易于進一步衍生化。隨后,我們探索出了通過改變反應(yīng)條件來控制主產(chǎn)物的方法,得到了含氯乙基側(cè)鏈的衍生物1-20a和含芐基氯的衍生物3-5。在此基礎(chǔ)上,我們用疊氮基團取代氯原子,再通過Click反應(yīng)合成了一系列三氮唑類衍生物。然而,細胞毒活性測試結(jié)果表明,所有開環(huán)化合物對KB細胞的抗增殖作用均不佳,IC_(50)值均大于20μM。開環(huán)化合物細胞毒性的喪失給予了我們提示:如果我們在開環(huán)產(chǎn)物中引入抗炎活性片段,則有可能提高其抗炎活性,同時降低了其細胞毒性。于是我們在石蒜堿開環(huán)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入了NLRP3炎癥小體抑制劑CY-09的活性片段,發(fā)現(xiàn)化合物3-24和3-25具有較好的NLRP3炎癥小體抑制活性,并且其中化合物3-25顯示出比陽性化合物CY-09更優(yōu)的炎癥小體抑制活性。這為我們在炎癥小體抑制劑方面的研究提供了更加優(yōu)良的先導(dǎo)化合物,并且提供了新的設(shè)計優(yōu)化思路。第二部分:丹參酮類天然產(chǎn)物衍生物的設(shè)計合成及抗腫瘤活性研究首先,針對丹參酮骨架代謝穩(wěn)定性差的問題,我們通過羰基二氟化的方法,對鄰醌這一警戒結(jié)構(gòu)進行修飾,設(shè)計合成了丹參酮I及其類似物的二氟化衍生物、丹參酮IIA及其類似物的二氟化衍生物和丹參酮氮雜環(huán)骨架二氟化衍生物這三個系列的化合物。我們在這些化合物的合成過程中,對氟化條件進行了進一步地優(yōu)化,最終順利完成了基于丹參酮骨架的二氟化衍生物庫的快速構(gòu)建。對上述合成的新化合物,我們首先測試了其對于腫瘤細胞的增殖抑制活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn):丹參酮I和丹參酮IIA及其類似物的二氟化修飾,對人結(jié)腸癌細胞HCT116和人胰腺癌細胞Capan-1的抗增殖抑制活性明顯下降;而丹參酮氮雜環(huán)骨架的二氟化修飾所得化合物,對上述腫瘤細胞的增殖抑制IC_(50)值基本均小于5μM。對于我們期望改造的化合物4-52,其二氟化衍生物保持了與原型化合物水平相當?shù)募毎鲋骋种苹钚浴５z憾的是,該策略并沒能改善其代謝穩(wěn)定性。另外,已有的文獻報道,丹參酮具有一定的IDO1抑制活性。我們對新合成的丹參酮二氟化衍生物庫以及課題組之前完成的丹參酮IIA衍生物庫分別進行了IDO1活性的篩選,發(fā)現(xiàn)鄰醌結(jié)構(gòu)對于IDO1活性具有關(guān)鍵作用。隨后我們篩選得到先導(dǎo)化合物4-53,并在此基礎(chǔ)上進一步優(yōu)化得到一系列具有邁克爾受體結(jié)構(gòu)的衍生物,其中化合物4-56和4-57的活性大幅提高,IC_(50)值在0.3~0.8μM之間。
【學位單位】：中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所)
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R284;R285
【部分圖文】：

第 1 章 引言1 天然產(chǎn)物及其衍生化1.1 天然產(chǎn)物及天然產(chǎn)物來源藥物天然產(chǎn)物是指動物、植物和微生物體內(nèi)的組成成分或其代謝產(chǎn)物。天然由于其獨特的化學結(jié)構(gòu)和廣泛的生物活性被眾多藥物化學家關(guān)注，是藥物的重要源泉之一[1]。從 1981 年至 2014 年 34 年間，有大約 51%的上市藥物或間接來源于天然產(chǎn)物（圖 1.1）[2]。近些年來，由于小分子藥物的發(fā)現(xiàn)和困難增加，更多科學家將目光轉(zhuǎn)向天然產(chǎn)物，相當數(shù)量的天然產(chǎn)物及其衍相繼進入臨床研究。在許多疾病領(lǐng)域均有成功的上市天然產(chǎn)物藥物，尤其抗腫瘤和抗菌方面[3]。

Bendaif 等[19]報道了石蒜堿對一系列菌株的生長具有抑制作用，包括 S.reus（MIC = 0.24 mg/mL），B. cereus（MIC = 0.24 mg/mL），M. flavus（MI 0.35 mg/mL），P. aerugin（MIC = 0.24 mg/mL），En. Cloac（MIC = 0.24g/mL），S. typhim（MIC = 0.48 mg/mL）等菌株。并且，有實驗[20]表明，石可抑制細菌的核酸和二氫葉酸還原酶的合成，這可能是石蒜堿的抑菌作用。（3）抗寄生蟲活性有研究[21]表明，石蒜堿是抗 Plasmodium falciparum、Triboliumstaneumand 和 Aphis gossypii 最有效的生物堿。石蒜堿可以對 Triboliumstaneumand 的核苷三磷酸水解酶（NTPDase）產(chǎn)生抑制作用[22]，也可以導(dǎo)生蟲細胞周期停滯[23]。另外，有文獻[24-28]報道無線粒體基因組的寄生蟲對堿耐藥，表明石蒜堿的抗寄生蟲作用依賴于線粒體基因。

已報道的石蒜堿衍生物類型總結(jié)丹參酮及其衍生物的研究進展
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本文編號：2861707