近年來用眼過度、人口老齡化、環(huán)境惡化等因素,使眼科疾病的發(fā)病趨勢(shì)愈來愈高。青光眼、角膜炎、結(jié)膜炎等許多眼內(nèi)疾病,如不能得到及時(shí)和有效的治療最終會(huì)導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作甚至失明的嚴(yán)重后果。延長(zhǎng)滯留時(shí)間,改善眼部生物利用度給藥系統(tǒng)的研究,具有廣闊的應(yīng)用前景。眼部與機(jī)體其他部位相隔離,眼前段滴入式給藥和后段侵入性給藥是眼部疾患最常見的給藥方式。眼睛的生理結(jié)構(gòu)屏障及藥物的理化性質(zhì)限制了藥物的透角膜吸收,使得角膜前半衰期短,生物利用度低。如何延長(zhǎng)藥物在角膜的滯留時(shí)間,提高給藥后的有效生物利用度是眼部給藥研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。黃芩苷眼用制劑臨床多用于結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼的治療,對(duì)臨床眼科常見病原菌有很強(qiáng)的抑菌殺菌作用。為滿足藥效需求,傳統(tǒng)的黃芩苷眼用制劑臨床治療眼表或眼前段疾病時(shí),多通過增加其藥物濃度或給藥頻率等方式改善,但仍存在藥物吸收量少的問題,大大地限制了藥物臨床的應(yīng)用。脂肪乳載體具有降低血管刺激性和炎癥反應(yīng),延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的優(yōu)勢(shì)。在體內(nèi)脂肪乳具有一定的被動(dòng)靶向性,能夠增強(qiáng)藥物的治療效果成為難溶性藥物優(yōu)選載體。本課題將難溶性、不穩(wěn)定的中藥單體黃芩苷包載于脂肪乳的油相中,以達(dá)到增加制劑中難溶性藥物載藥量、改善物理穩(wěn)定性的目的。磷脂作為脂肪乳的關(guān)鍵性輔料,其對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量可產(chǎn)生顯著影響。研究中選擇生物相溶性好的磷脂為載體制備黃芩苷脂肪乳滴眼液,給藥后在眼表形成"藥物-淚液"膜,保障了脂質(zhì)乳滴中藥物不斷向角膜細(xì)胞內(nèi)傳遞的動(dòng)力,延長(zhǎng)藥效起到緩釋作用,使得眼科局部用藥的優(yōu)勢(shì)得以發(fā)揮。本研究在對(duì)黃芩苷溶解性、穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上,制備了以脂肪乳為載體的黃芩苷滴眼液,以不含脂質(zhì)材料的亞微乳為對(duì)照,對(duì)比了不同載體黃芩苷的離體角膜透過性、眼內(nèi)組織分布、眼前段消除動(dòng)力學(xué)和房水內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)等內(nèi)容,同時(shí)對(duì)Labrasol和Transcutol P新型促滲劑對(duì)黃芩苷在不同載體中離體角膜透過性的影響、微透析探針在眼部應(yīng)用可行性進(jìn)行有益的探索,主要內(nèi)容如下:1.黃芩苷理化性質(zhì)研究①溶解性研究采用飽和溶解度法對(duì)34℃下黃芩苷溶解性及脂水分配系數(shù)進(jìn)行測(cè)定,黃芩苷在水中的平衡溶解度為138±2.8μg·mL-1,在pH 2.0～7.4范圍內(nèi),黃芩苷溶解度隨著pH的增加而增大,呈弱堿性時(shí)溶解度最大。在水中加入不同類型乳化劑均可提高藥物的溶解度,其中以Cremophor EL增溶效果最為明顯,較水溶液提高約3倍,對(duì)于不同類型之間的乳化劑增加藥物溶解度的作用不明顯。脂水分配系數(shù)是影響黃芩苷轉(zhuǎn)運(yùn)速率和轉(zhuǎn)運(yùn)量的主要因素之一,而不同pH緩沖液中黃芩苷的lg P均1,pH的改變并不能改變其親脂性。②穩(wěn)定性研究采用作圖法,測(cè)定黃芩苷在不同溫度、光照強(qiáng)度及Linger溶液中水解反應(yīng)級(jí)數(shù)、反應(yīng)速率常數(shù)、反應(yīng)活化能,結(jié)果表明黃芩苷在45001x、直接光照和避光條件下,隨著光照的增加,其降解速率也增加。不同溫度下的反應(yīng)呈一級(jí)降解速率,隨著溫度的升高,降解的趨勢(shì)越明顯,根據(jù)阿倫尼烏斯(Arrhenius)方程,外推直線至25℃,可知黃芩苷損失10%所需要的時(shí)間(t0.9)為13.3 h。在Linger溶液中黃芩苷的降解不符合零級(jí)、一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)反應(yīng)模型。在此基礎(chǔ)上,對(duì)黃芩苷酸性、弱堿性和堿性條件下的降解機(jī)制經(jīng)行探究,結(jié)果表明,黃芩苷穩(wěn)定性差,當(dāng)pH大于3時(shí)即開始降解,因此在不考慮其它因素影響的前提下,制劑制備過程中需控制pH為3.0～4.0之間才能保證黃芩苷的穩(wěn)定性。溶解性或穩(wěn)定性中黃芩苷含量測(cè)定采用UV-Vis分光光度法或HPLC分析方法,所建立的方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、靈敏度高,可作為黃芩苷含量測(cè)定的常用方法之一。2.以脂肪乳為載體制備黃芩苷滴眼液①脂肪乳滴眼液的制備采用單因素考察了影響體系穩(wěn)定性、粒度分布、載藥量和包封率的處方因素。最終確定以注射用大豆油、Poloxamer 188、丙三醇等生物相容性好、刺激性低的輔料制備黃芩苷脂肪乳滴眼液。所制備的滴眼液中黃芩苷的含量為1.31 ±0.01 mg·mL-1,粒徑、PDI 和 ζ 電位分別為 107.3±4.39nm、PDI 為 0.089±0.044 和-(26.29±1.65)mV。②脂肪乳滴眼液的表征黃芩苷脂肪乳滴眼液為新型制劑,為了對(duì)處方中脂質(zhì)材料的加入進(jìn)行研究,實(shí)驗(yàn)中制備了不含脂質(zhì)材料的O/W亞微乳劑作為參照,對(duì)二者進(jìn)行表征。以外觀、性狀、載藥能力、粒徑分布范圍和穩(wěn)定性等為指標(biāo),采用透射電鏡、納米粒度/ζ電位分析儀等手段對(duì)兩種制劑進(jìn)行表征。結(jié)果表明按上述制備方法項(xiàng)下制得的脂肪乳滴眼液外觀呈淡黃色、表面無油花、放置未出現(xiàn)黏壁現(xiàn)象;以適量水稀釋后滴眼液呈淡藍(lán)色乳光。采用透射電鏡對(duì)二者整體形貌、乳滴的分布及聚集情況進(jìn)行觀察,結(jié)果表明,顆粒分布較為均勻,無明顯黏連現(xiàn)象,脂肪乳為載體制備的滴眼液乳滴有類似于殼狀結(jié)構(gòu)將黃芩苷藥物包載。采用強(qiáng)光、高溫等破壞條件對(duì)黃芩苷不同制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行考察,結(jié)果表明經(jīng)4℃留樣9個(gè)月,結(jié)果表明O/W亞微乳對(duì)黃芩苷穩(wěn)定性的改變意義不大,而脂肪乳滴眼液中黃芩苷含量、粒徑等均無明顯變化。3.角膜透過性評(píng)價(jià)磷脂的雙親性能夠通過角膜中水溶性物質(zhì)屏障和脂溶性物質(zhì)屏障,增加藥物的角膜透過性。但影響藥物角膜透過與處方及制備因素有關(guān),角膜可供吸收的面積、厚度以及藥物經(jīng)膜孔道作用等生理因素有關(guān),還與處方中促滲劑的種類及用量相關(guān)。本研究在脂肪乳的基礎(chǔ)上,考察促滲劑加入對(duì)角膜透過性的影響。①新型促滲劑對(duì)角膜透過性的影響采用立式Franz擴(kuò)散池法,以黃零苷水溶液為對(duì)照考察了 Labrasol和Transcutol P兩種促滲劑對(duì)不同制劑角膜透過性的機(jī)制進(jìn)行研究。結(jié)果表明,黃芩苷在Transcutol P中的溶解度較Labrasol好,且在水溶液中直接加入Labrasol,水化值超過83%,表明實(shí)驗(yàn)過程中Labrasol已對(duì)角膜上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷。黃芩苷的表觀滲透系數(shù)隨著Transcutol P濃度增加,水溶液中呈現(xiàn)升高的趨勢(shì),而亞微乳中并未呈升高的趨勢(shì)。②離體角膜透過性評(píng)價(jià)采用離體角膜法對(duì)不同制劑透過性及體外釋放模型進(jìn)行擬合。結(jié)果表明:Transcutol P對(duì)黃芩苷O/W亞微乳滴眼液及黃芩苷脂肪乳滴眼液的表觀滲透系數(shù)的改善作用不明顯。當(dāng)Labrasol的濃度較低時(shí),黃芩苷的表觀滲透系數(shù)隨Labrasol濃度增加而增加,當(dāng)Labrasol過量存在時(shí),黃芩苷的表觀滲透系數(shù)隨Labrasol濃度的增加而不再增加,達(dá)到平衡。體外釋放擬合結(jié)果顯示,黃芩苷在O/W型亞微乳滴眼液中較接近一級(jí)釋放模型方程,而在脂肪乳滴眼液中黃芩苷的釋放更接近Higuchi和Riger-Peppas方程。近一步說明黃芩苷在亞微乳中不同相分布可改變其釋放模型。4.眼內(nèi)分布及刺激性評(píng)價(jià)①不同黃芩苷制劑在眼內(nèi)的分布以家兔為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,摘取眼球分離各組織。對(duì)黃芩苷在眼內(nèi)不同組織中的藥物分布進(jìn)行研究。結(jié)果表明,黃芩苷O/W亞微乳滴眼液和黃芩苷脂肪乳滴眼液可以顯著延長(zhǎng)黃芩苷在眼內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,提高除晶狀體之外眼部組織中的藥物濃度,脂肪乳組滴眼液和亞微乳組滴眼液的濃度分別為水溶液滴眼液的26.2倍和7.8倍,在0.5h時(shí)角膜中的藥物分布分別為16.67倍和7.37倍。在8h時(shí)脂肪乳滴眼液組在鞏膜中的藥物滯留量為(1.365±0.102)μg·g-1,與亞微乳組相比提高了 8.32倍,相當(dāng)于水溶液滴眼液最高濃度的77%。在眼后段玻璃體組織中,脂肪乳組中藥物最高滯留量濃度由水溶液組中的0.5h(0.412±0.021)μg·-1延遲出現(xiàn)至2h(2.337±0.238)μg·g-1,但在脂肪乳組中并未能延長(zhǎng)釋放時(shí)間。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明,無論是亞微乳組還是脂肪乳組對(duì)于眼后段晶狀體中藥物的分布改善作用不明顯。②在體剌激性評(píng)價(jià)以乳酸林格溶液為對(duì)照,采用同體對(duì)照法對(duì)不同制劑的眼部刺激性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果表明,亞微乳組或脂肪乳組經(jīng)滴眼給藥后眼部刺激性實(shí)驗(yàn),按照Draize眼部刺激性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),均未產(chǎn)生刺激性,其角膜、結(jié)膜和虹膜睫狀體均無變化,所制備的制劑眼部無刺激性。5.藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)①淚液消除動(dòng)力學(xué)采用淚液采集法對(duì)黃芩苷眼前段消除動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià),黃芩苷不同制劑在眼部各組織中的藥物濃度隨時(shí)間變化情況結(jié)果表明:與不含乳化劑的水溶液滴眼液組相比,乳化劑的存在能使藥物以較快速度濃集于組織部位,而脂質(zhì)材料的存在能夠明顯改善角膜對(duì)藥物的吸收能力。將藥物在角膜中的藥物濃度由不含乳化劑水溶液組中的滯留量由(0.135±0.017)μg·g-1增加到含乳化劑O/W亞微乳滴眼液組的(0.995±0.045)μ g·g-1,而脂肪乳中可達(dá)(2.251±0.020)μg·g-1�？梢�,給藥體系中處方的組成決定了藥物的吸收,制備成亞微乳劑增加了黃芩苷的角膜吸收,但載體材料中含有脂質(zhì)材料可使藥物釋放的速率減慢,延長(zhǎng)藥效起到緩釋作用。結(jié)合鞏膜中藥物的滯留量,可證實(shí)O/W亞微乳組和脂肪乳組的釋放在0～2h前呈突釋效應(yīng),藥物濃度隨著時(shí)間的變化呈現(xiàn)緩慢下降的趨勢(shì)。原因與脂肪乳中跨細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)方式有關(guān),而體系中含脂質(zhì)材料時(shí)主要依靠網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用完成轉(zhuǎn)運(yùn),而以乳化劑存在的O/W亞微乳劑則以被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的方式有關(guān)。脂肪乳中與O/W亞微乳劑所含成分主要差別在磷脂,該成分是組成生物膜的主要成分,滴眼后既能較好的與淚液相融合,并能減少亞微乳中表面活性劑的使用量,增加了角膜透過量減少了眼部刺激性的發(fā)生,但其毒性反應(yīng)仍待進(jìn)一步研究。②房水內(nèi)動(dòng)力學(xué)采用角膜穿刺法對(duì)不同劑型在房水中的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。結(jié)果表明,黃芩苷亞微乳、脂肪乳均可提高角膜滯留量,降低眼前段淚液對(duì)藥物的稀釋,與水溶液相比,亞微乳AUC提高了 5.89倍,脂肪乳AUC較亞微乳提高了 2.92倍。MRT與水溶液相比,亞微乳提高了近1.05倍,脂肪乳較亞微乳提高了 1.18倍,黃芩苷脂肪乳的制備,改善了藥物在角膜前的生物黏附性,同時(shí),脂質(zhì)乳滴也為藥物向角膜內(nèi)有效傳遞提供了動(dòng)力。房水內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明,亞微乳及脂肪乳改變了水溶液滴眼液的眼內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué),t1/2亞微乳與脂肪乳分別較水溶液提高了近3倍。③微透析取樣技術(shù)在眼部應(yīng)用的探索探索研究了微透析取樣技術(shù)在眼部藥物濃度測(cè)定中的可行性,通過對(duì)影響探針回收率的針類型、灌流液組分、灌流液速度、周圍液濃度、溫度等因素進(jìn)行考察。不同因素的改變雖然對(duì)方法回收率均未得到改善,但該結(jié)果可為黃芩苷等低滲透性成分的體內(nèi)回收率測(cè)定及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),同時(shí)也可為其它性質(zhì)的藥物的回收率的改善提供參考。通過對(duì)黃芩苷亞微乳的處方因素考察、制備工藝篩選、制劑表征、穩(wěn)定性、眼部刺激性考察、眼球組織分布、眼前段淚液消除、房水內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的研究,表明以脂肪乳為載體的黃芩苷滴眼液更適合眼部用藥。脂肪乳作為眼部給藥載體具有以下優(yōu)點(diǎn):(1)能增加難溶性藥物溶解度,可提高油水均不溶性藥物的載藥量;(2)使用生物相容性好的輔料,制劑安全性好,無刺激性;(3)以脂肪乳作為模型藥物黃芩苷的載體,可增加藥物的物理穩(wěn)定性;(4)能延長(zhǎng)藥物在眼部的滯留時(shí)間,改變藥物在體內(nèi)的組織分布和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì),有可能進(jìn)一步開發(fā)成靶向制劑,為難溶性藥物眼用給藥系統(tǒng)的研發(fā)提供新思路。
【學(xué)位單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R283.6;R285.5
【部分圖文】：

１．３．１．１檢測(cè)波長(zhǎng)的確定??不同ｐＨ溶液黃芩苷在２００？４００?ｎｍ的波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，紫外吸收光譜發(fā)生了??改變。如圖１．１顯示，ｐＨ為２．０？８．０時(shí)溶液中的最大吸收波長(zhǎng)出現(xiàn)在２７５?ｎｍ和３１７??ｎｍ處，尤以ｐＨ為７附近時(shí)譜帶強(qiáng)度響應(yīng)值最高；當(dāng)ｐＨ〉８．０時(shí)其最大吸收值發(fā)生??位移，與溶劑極性、酸堿性，空間結(jié)構(gòu)等改變（空間位阻、順反異構(gòu)、跨環(huán)效應(yīng)）??引起紫外光譜變化有關(guān)外，也提示黃芩苷結(jié)構(gòu)在堿性條件下結(jié)構(gòu)可能發(fā)生變化。???Ｐｈ２．０?Ｐｈ３．０?Ｐｈ４．０??ａｕｃ?＂ｉｍｍ?Ｐｈ?５．０???Ｐｈ?６．０?＿?Ｐｈ?６．８??ＭＤＳ??Ｐｈ?７．４?Ｐｈ?８．０?Ｗａｔｅｒ??產(chǎn)?｜?—?－Ｐｈ?９．０—?—ＬａｃｔａｔｅｄＲｉｎｇｅｆｓ?ｓｏｌｕｔｉｏｎ??０－０－１???Ｊ?．?１???１——??２００?２５０?３００?３５０?４００??ＷＬ??圖１．１黃芩苷紫外掃描吸收光譜??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１?Ｔｈｅ?ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ?ｓｃａｎｎｉｎｇ?ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ?ｏｆ?ｂａｉｃａｌｉｎ??１．３．１．２標(biāo)準(zhǔn)曲線和線性范圍考察??以黃芩苷濃度為橫坐標(biāo)，吸光度為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，所得標(biāo)準(zhǔn)曲線為：??ｄ＝０．０６２５Ｃ＋０．０００９

對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行分析。??１．３．２．２色譜圖考察??本色譜條件下的空白溶劑和黃芩苷對(duì)照品色譜圖見圖１．２，黃芩苷的保留時(shí)間分??別為９．２ｍｉｎ，結(jié)果表明，黃芩苷與其相鄰色譜峰均可達(dá)到基線分離，無干擾。??ＡＵＣＳ－０６＾?ＡＵＣ?娜?１?＾??〇〇§－?ａｏｓ－?｜｜??００４＊?Ｄ０４－??０．０３－?０．｛？－??０Ｓ２＇?０．０２－??０．０１－?０．０１－?丨丨??０．００?―；’．１產(chǎn)、－???？－一…—?０＾＾?ｍ??．Ｉ．ＷＶ一．．??，?！?ｔ?＇?＇ｉ?＇?ｓ?Ｖ?ｌ?＂?１?Ｊ?Ｖ?１?１?！?１?｜?！?ｉ?１?ｉ?Ｊ?■—－ｙ?！?’ｉ???ｊ?’＞??０?２?４?ｅ?８?１Ｓ?１２?１４?０?２?４?６?ｇ?１０?１２?１４??Ｔｉｍｅ?Ｔｍｉｅ??圖１．２空白溶劑（Ａ）和黃芩苷對(duì)照品（Ｂ）色譜圖??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｔｈｅ?ＨＰＬＣ?ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓ?ｏｆ?ｂｌａｎｋ?ｓｏｌｕｔｉｏｎ?（Ａ）?ａｎｄ?ｂａｉｃａｌｉｎ?ｓａｍｐｌｅ?（Ｂ）??１．３．２．３線性范圍考察??以黃芩苷濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，所得標(biāo)準(zhǔn)曲線為：??３＝３２８２０（７－２５９３６，結(jié)果表明，在０．５昭？ｍｌ／１？６００陴－�。。。。狈秶鷥�(nèi)，黃芩苷濃度與峰??面積具有良好的線性關(guān)系（相關(guān)系數(shù)Ｒ＝０．９

對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行分析。??１．３．２．２色譜圖考察??本色譜條件下的空白溶劑和黃芩苷對(duì)照品色譜圖見圖１．２，黃芩苷的保留時(shí)間分??別為９．２ｍｉｎ，結(jié)果表明，黃芩苷與其相鄰色譜峰均可達(dá)到基線分離，無干擾。??ＡＵＣＳ－０６＾?ＡＵＣ?娜?１?＾??〇〇§－?ａｏｓ－?｜｜??００４＊?Ｄ０４－??０．０３－?０．｛？－??０Ｓ２＇?０．０２－??０．０１－?０．０１－?丨丨??０．００?―；’．１產(chǎn)、－???？－一…—?０＾＾?ｍ??．Ｉ．ＷＶ一．．??，?！?ｔ?＇?＇ｉ?＇?ｓ?Ｖ?ｌ?＂?１?Ｊ?Ｖ?１?１?！?１?｜?！?ｉ?１?ｉ?Ｊ?■—－ｙ?！?’ｉ???ｊ?’＞??０?２?４?ｅ?８?１Ｓ?１２?１４?０?２?４?６?ｇ?１０?１２?１４??Ｔｉｍｅ?Ｔｍｉｅ??圖１．２空白溶劑（Ａ）和黃芩苷對(duì)照品（Ｂ）色譜圖??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｔｈｅ?ＨＰＬＣ?ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓ?ｏｆ?ｂｌａｎｋ?ｓｏｌｕｔｉｏｎ?（Ａ）?ａｎｄ?ｂａｉｃａｌｉｎ?ｓａｍｐｌｅ?（Ｂ）??１．３．２．３線性范圍考察??以黃芩苷濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，所得標(biāo)準(zhǔn)曲線為：??３＝３２８２０（７－２５９３６，結(jié)果表明，在０．５昭？ｍｌ／１？６００陴－�。。。。狈秶鷥�(nèi)，黃芩苷濃度與峰??面積具有良好的線性關(guān)系（相關(guān)系數(shù)Ｒ＝０．９
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2840961