目的:探討木犀草素通過降低細胞色素P4502E1 (CYP2E1)表達對重癥急性胰腺炎(SAP)大鼠相關(guān)急性肝損傷的保護作用。方法:將50只雄性SD大鼠分為假手術(shù)組、模型組和木犀草素低、中、高劑量組,每組10只。除假手術(shù)組外,用5%牛磺膽酸鈉按1.5 mL/kg的劑量以0.2 mL/min的均勻速度注射到膽管內(nèi)制備SAP模型,假手術(shù)組給予等量生理鹽水。模型制備前2 h木犀草素低、中、高劑量組分別腹腔注射10.0 mg/kg、20.0 mg/kg、40.0 mg/kg的木犀草素,假手術(shù)組和模型組給予等量生理鹽水。模型制備24 h后心臟取血,檢測大鼠血清淀粉酶(AMY)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平;ELISA法檢測血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-1β(IL-1β)水平;檢測肝組織中谷胱甘肽(GSH)、活性氧(ROS)、CYP2E1、高遷移率族蛋白1 (HMGB1)、Toll樣受體4 (TLR-4)、磷酸化白細胞介素-1受體相關(guān)激酶1 (p-IRAK1)抗體水平。結(jié)果:與假手術(shù)組比較,模型組大鼠血清中AMY、ALT、AST、TNF-α、IL-1β水平及肝組織中ROS、CYP2E1、HMGB1、TLR-4、p-IRAK1蛋白表達水平均升高(P0.05),肝組織中GSH水平降低(P0.05);與模型組比較,木犀草素各劑量組大鼠血清中AMY、ALT、AST、TNF-α、 IL-1β水平及肝組織中ROS、 CYP2E1、 HMGB1、 TLR-4、p-IRAK1蛋白表達水平均降低(P0.05),肝組織中GSH水平升高(P0.05),且呈劑量依賴性(P0.05)。結(jié)論:木犀草素可以減輕SAP相關(guān)急性肝損傷,其機制可能與下調(diào)CYP2E1的表達及抑制HMGB1-TLR-4信號通路有關(guān)。
【部分圖文】：

藥物主要由CYP450酶尤其是CYP2E1代謝，形成一種高毒性的親電子代謝產(chǎn)物，N-乙�；�-對苯并醌亞胺（NAPQI),NAPQI與GSH結(jié)合后被清除[11]。過量的NAPQI會消耗GSH，增加ROS水平，并與蛋白質(zhì)反應形成加合物，導致線粒體功能障礙、氧化應激和DNA損傷，最終導致肝細胞的直接毒性，導致肝細胞壞死和凋亡[12]。因此，抑制CYP2E1降低NAPQI的產(chǎn)生可能成為肝毒性預防或治療干預的靶點。為了研究木犀草素是否會影響CYP2E1的表達，本研究通過Western blot分析了CYP2E1蛋白的表達情況。結(jié)果木犀草素可顯著下調(diào)CYP2E1表達，并提高肝臟GSH含量，抑制ROS的生成。提示木犀草素可能是通過抑制CYP2E1表達，進而提高肝臟GSH水平，降低ROS的生成來達到保肝作用。在肝損傷過程中，壞死和凋亡的肝細胞釋放許多內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（DAMP），導致模式識別受體（PRR）對先天免疫系統(tǒng)的二次激活加劇炎癥反應[13]。作為重要的DAMP和核結(jié)合蛋白，HMGB1從壞死的肝細胞中釋放并與TLR-4結(jié)合，產(chǎn)生促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-1β，同時磷酸化IRAK-1，以啟動該先天免疫信號途徑，驅(qū)動和募集炎癥細胞如巨噬細胞和中性粒細胞進入肝臟，進一步放大炎癥反應，加劇肝細胞損傷[14]。研究發(fā)現(xiàn)，用HMGB1的阻斷抗體處理小鼠可以減輕CCl4誘導的肝損傷[15]。此外，IRAK-1敲除小鼠TNF-α、IL-1β水平嚴重降低，以保護宿主免受先天免疫反應[16]。本研究結(jié)果顯示，木犀草素可以顯著抑制HMGB1、TLR-4、p-IRAK1水平，提示木犀草素對肝損傷的保護作用可能與抑制HMGB1的釋放、TLR-4-IRAK1信號通路的激活有關(guān)。
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