中藥制劑與化藥制劑不同,制劑原料的前處理過程是中藥制劑研究的關(guān)鍵內(nèi)容,決定了中藥的成藥性和藥效的發(fā)揮。中藥前處理的本質(zhì)在于最大程度精制純化中藥功效物質(zhì)基礎(chǔ),減少服藥量,便于制劑成型,進(jìn)一步改善中藥制劑的質(zhì)量。但中藥作為一個(gè)多成分/組分構(gòu)成的復(fù)雜體系,物質(zhì)基礎(chǔ)不明,各成分理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)差異較大,一直制約著中藥制劑的發(fā)展。組分結(jié)構(gòu)理論認(rèn)為,中藥物質(zhì)基礎(chǔ)組成的是一個(gè)有序的整體,各組分間及組分內(nèi)各成分之間存在特定的“量-量”關(guān)系,這種“量-量”關(guān)系我們稱為組分結(jié)構(gòu),這種組成結(jié)構(gòu)特征的區(qū)別是造成中藥藥效差異的主要原因。中藥制劑多成分/組分通過整體吸收后進(jìn)入機(jī)體而發(fā)揮療效,溶解性和胃腸滲透性是影響藥物吸收速率和吸收程度的兩個(gè)基本因素。因此,解析中藥物質(zhì)基礎(chǔ)特定組分結(jié)構(gòu)特征,明確各組分整體生物藥劑學(xué)性質(zhì),是組分結(jié)構(gòu)中藥制劑研發(fā)必經(jīng)之路。墨旱蓮為臨床常用的補(bǔ)益中藥之一,主要用于肝腎陰虛、須發(fā)早白、眩暈耳鳴、腰膝酸軟等。墨旱蓮主要成分包括香豆草醚類、黃酮類、三萜皂苷類、醌類及酚酸等多種化合物。臨床上,墨旱蓮已應(yīng)用于腎病綜合征的治療,并取得了較好的療效,是一味很有開發(fā)潛力的防治腎病綜合征的中藥。然而,由于墨旱蓮防治腎病綜合征的功效物質(zhì)基礎(chǔ)尚未闡明,其各組分生物藥劑學(xué)性質(zhì)亦不明了,很大程度上制約了其制劑研發(fā)。本課題基于組分結(jié)構(gòu)理論,通過體內(nèi)外藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)合現(xiàn)代色譜技術(shù),探究墨旱蓮防治腎病綜合征優(yōu)效物質(zhì)基礎(chǔ),優(yōu)化組分結(jié)構(gòu)構(gòu)成,制備最佳組分制劑原料,并整合組分整體生物藥劑學(xué)性質(zhì),采用新型納米制劑技術(shù)進(jìn)行組分劑型設(shè)計(jì),制備高生物利用度的組分中藥制劑。主要研究?jī)?nèi)容包括以下幾個(gè)部分:1.墨旱蓮制劑原料的優(yōu)效性研究通過建立體內(nèi)小鼠腎病綜合征模型及體外足細(xì)胞損傷模型,分別考察不同產(chǎn)地的墨旱蓮提取物對(duì)腎臟及足細(xì)胞的保護(hù)作用,確定藥效較佳的優(yōu)質(zhì)原料產(chǎn)地;并采用HPLC對(duì)不同產(chǎn)地墨旱蓮提取物進(jìn)行組成結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析,以期闡明其優(yōu)效性物質(zhì)基礎(chǔ)。結(jié)果表明,墨旱蓮可以顯著降低阿霉素引起的小鼠尿蛋白以及血清中TG、TC、MDA含量的升高,提高小鼠血清中ALB、TP水平及SOD活力及腎臟中nephrin蛋白表達(dá),改善腎臟病理病變。此外,墨旱蓮還可以提高阿霉素致使的體外足細(xì)胞活力下降,降低細(xì)胞內(nèi)活性氧水平。其療效與產(chǎn)地密切相關(guān),綜合比較發(fā)現(xiàn)廣東梅州、廣西河池、福建泉州三個(gè)產(chǎn)地療效較佳。HPLC分析結(jié)果顯示不同產(chǎn)地中6種共有成分含量差異明顯,上述三個(gè)產(chǎn)地具有相似的組分間比例,香豆草醚組分:黃酮組分:醌類組分=(18.07~18.88):(4.27~4.77):(1.00~1.49)。其中香豆草醚組分作為墨旱蓮所特有的組分,亦具有相似的組分內(nèi)比例,蟛蜞菊內(nèi)酯:異去甲蟛蜞菊內(nèi)酯=(1.80~2.44):(1.00~1.56),說明這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征可能是其優(yōu)效性的本質(zhì)。2.墨旱蓮香豆草醚組分制劑原料優(yōu)效性驗(yàn)證及組分內(nèi)結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究本部分為驗(yàn)證香豆草醚組分是否為墨旱蓮防病治病的功效組分,對(duì)其進(jìn)行制備和解析,通過體外足細(xì)胞損傷模型比較香豆草醚組分與原優(yōu)質(zhì)產(chǎn)地提取物的藥效,并進(jìn)一步通過改變香豆草醚組分的結(jié)構(gòu)比例,進(jìn)行組分結(jié)構(gòu)優(yōu)化。結(jié)果表明,給予同等生藥劑量的墨旱蓮提取物及香豆草醚組分均能改善阿霉素致使的體外足細(xì)胞活力下降的情況,提高nephrin蛋白表達(dá),降低細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平。結(jié)構(gòu)優(yōu)化結(jié)果表明當(dāng)蟛蜞菊內(nèi)酯:異去甲蟛蜞菊內(nèi)酯比例接近2:1時(shí),對(duì)足細(xì)胞保護(hù)效果最好。初步驗(yàn)證了香豆草醚組分是墨旱蓮的防治腎病的功效組分,確定了組分內(nèi)最佳組成結(jié)構(gòu)為蟛蜞菊內(nèi)酯:異去甲蟛蜞菊內(nèi)酯=2:1。3.墨旱蓮香豆草醚組分整體生物藥劑學(xué)性質(zhì)評(píng)價(jià)及其釋藥單元的構(gòu)建本部分針對(duì)香豆草醚組分進(jìn)行整體生物藥劑學(xué)性質(zhì)表征,采用傳統(tǒng)方法測(cè)定組分中各成分平衡溶解度及油水分配系數(shù),通過采用夾角余弦法并引入質(zhì)量權(quán)重系數(shù)對(duì)組分中成分的各性質(zhì)進(jìn)行整合表征,擬合組分的整體性質(zhì)。結(jié)果表明香豆草醚組分整體溶解性能差,滲透性較好,屬于Ⅱ類組分。因此,進(jìn)一步采取納米制劑手段,通過薄膜水化法制備加載香豆草醚組分的二元混合膠束。結(jié)果顯示,構(gòu)建的釋藥單元呈類球形,具有較低的粒徑及Zeta電位,較高的包封率、載藥量及溶解度。與組分整體在水中溶解度相比,溶解度提升超過10000倍,說明構(gòu)建的香豆草醚釋藥單元成功的改善了組分整體溶解度。4.墨旱蓮香豆草醚釋藥單元體內(nèi)外釋藥行為初探為進(jìn)一步評(píng)價(jià)香豆草醚釋藥單元整體的體外釋藥行為和體內(nèi)相對(duì)生物利用度,我們采用透析袋法進(jìn)行體外釋放試驗(yàn),通過測(cè)定血藥濃度、繪制藥時(shí)曲線計(jì)算相對(duì)生物利用度。通過引入質(zhì)量權(quán)重系數(shù)及AUC暴露量貢獻(xiàn)率分別擬合組分整體體外釋放曲線及整合藥代動(dòng)力學(xué)分析。結(jié)果表明,與香豆草醚組分相比較釋藥單元具有一定的緩釋效果,口服相對(duì)生物利用度提高了248.13%,說明構(gòu)建的釋藥單元確可促進(jìn)香豆草醚組分的吸收。綜上所述,本課題在組分結(jié)構(gòu)理論的指導(dǎo)下,進(jìn)行了墨旱蓮制劑原料優(yōu)效性評(píng)價(jià),確定了其優(yōu)效產(chǎn)地,闡釋了其優(yōu)效性的物質(zhì)基礎(chǔ)本質(zhì)原因。通過對(duì)其功效組分進(jìn)行藥效驗(yàn)證,并進(jìn)一步進(jìn)行組分結(jié)構(gòu)優(yōu)化確定了香豆草醚組分的最佳組成結(jié)構(gòu)。通過對(duì)香豆草醚組分的整體生物藥劑學(xué)性質(zhì)進(jìn)行整合表征,并針對(duì)其生物藥劑學(xué)性質(zhì)缺陷,運(yùn)用納米制劑手段進(jìn)行釋藥單元構(gòu)建。通過引入質(zhì)量權(quán)重系數(shù)及AUC暴露量貢獻(xiàn)率對(duì)香豆草醚釋藥單元整體釋藥行為進(jìn)行評(píng)估。本研究為以組分為基本單元的多元釋藥系統(tǒng)的構(gòu)建創(chuàng)造了條件,也為組分結(jié)構(gòu)中藥制劑的研究提供了一種思路。
【學(xué)位單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R283.6
【部分圖文】：

闡明中藥防病治病的物質(zhì)基礎(chǔ)，探究制劑原料優(yōu)效性的本質(zhì)，對(duì)于解決物料成型前處理的關(guān)鍵問題具有重要意義。圖1 以制劑原料前處理為基礎(chǔ)的中藥制劑的發(fā)展歷程Figure 1 Development of traditional Chinese Medicine preparations based on pretreatment

圖 2 組分結(jié)構(gòu)理論指導(dǎo)下的中藥制劑原料物質(zhì)基礎(chǔ)示意圖Figure 2 Traditional Chinese medicine preparation of raw materials under constituent structuretheory以傳統(tǒng)道地藥材為例，眾所周知道地藥材是臨床治療疾病的首選，是藥材質(zhì)佳效優(yōu)的代名詞[16-18]。有研究報(bào)道[19]，道地川芎中藁本內(nèi)酯與芎內(nèi)酯的含量低于非道地川芎，但兩者比值在2.3~2.6。茅蒼術(shù)道地性物質(zhì)基礎(chǔ)在揮發(fā)油中的表現(xiàn)主要是蒼術(shù)酮、茅術(shù)醇、β-桉葉醇及蒼術(shù)素呈現(xiàn)出的一種特定的構(gòu)成比 (0.70～2.00): (0.04～0.35): (0.09～0.40): 1[20]。這些充分提示原料的優(yōu)效性并不是由于其存在獨(dú)特成分亦或是某一成分含量高，而是由于其存在特定的組成結(jié)構(gòu)。這種組分結(jié)構(gòu)從中藥的系統(tǒng)性和整體性特點(diǎn)出發(fā)，揭示各要素單元之間的相互關(guān)聯(lián)性和相互作用規(guī)律，這為中藥制劑原料前處理及物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供了新的思路和策略。4 以組分為基本單元的組分中藥制劑將成為未來中藥制劑發(fā)展的重要

前 言象，通過建立體內(nèi)小鼠腎病綜合征模型及體外足細(xì)胞損傷模型，并結(jié)合 HPLC 進(jìn)行組成結(jié)構(gòu)表征，探究墨旱蓮作為制劑原料的優(yōu)效性物質(zhì)基礎(chǔ)，再經(jīng)由藥效再評(píng)價(jià)試驗(yàn)進(jìn)行組分結(jié)構(gòu)優(yōu)化，確定最佳組分/成分配比，以得到物質(zhì)基礎(chǔ)組成結(jié)構(gòu)明確，藥理功效與原藥材相當(dāng)?shù)木菩椭苿┰�。通過測(cè)定其組分整體生物藥劑學(xué)性質(zhì)，設(shè)計(jì)相應(yīng)劑型，以改善組分溶解度/滲透性缺陷，制備高生物利用度的組分釋藥單元，進(jìn)一步從整體層面對(duì)其體內(nèi)外釋藥行為進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。
【參考文獻(xiàn)】

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