本論文主要包括兩部分內(nèi)容:第一部分是一類4'-去甲表鬼臼和4-取代的香豆素拼合產(chǎn)物的化學(xué)合成及抗腫瘤活性的初步研究;第二部分是3-溴噻吩制備3-噻吩甲酸的合成工藝研究。1.香豆素是一類廣泛存在于蕓香科和傘形科植物中的苯駢α-吡喃酮類化合物,具有抗HIV、抗氧化、抗炎、抗血栓、抗抑郁、抗高血脂等多種生物活性。近年來發(fā)現(xiàn)香豆素類化合物也具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性,但其本身水溶性較差、生物利用度低和作用機(jī)制仍不明確等缺點(diǎn),限制了作為藥物直接用于臨床治療。以鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物研究開發(fā)的依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)廣泛用于非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥的臨床治療。本章基于天然產(chǎn)物研究具有結(jié)構(gòu)多樣性的抗腫瘤藥物,具體為利用拼合原理,以三氮唑?yàn)槁?lián)結(jié)劑,設(shè)計(jì)合成了一類鬼臼毒素類和香豆素類化合物的拼合物,并采用MTT法對A549、HeLa、HepG2及LoVo四種腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行了增殖抑制活性測試。其中化合物75e的活性最高,IC_50值范圍為4.9 17.48μM,對LoVo細(xì)胞表現(xiàn)出最好的抑制活性,IC_50=4.92μM。進(jìn)一步通過細(xì)胞流式術(shù)和免疫熒光實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),與VP-16將細(xì)胞阻斷在G2/M期不同,化合物75e通過調(diào)節(jié)P21和cyclingD1蛋白的表達(dá),將LoVo細(xì)胞循環(huán)周期阻滯在G1期。但是化合物75e也表現(xiàn)出與VP-16相似的性質(zhì),與小牛胸腺DNA有較強(qiáng)的結(jié)合作用。2.3 噻吩甲酸是一種重要的化工原料和醫(yī)藥中間體,廣泛應(yīng)用于太陽能電池的光敏染料,可以明顯的改善太陽能電池的光電轉(zhuǎn)化效率。但是目前缺乏有效的大規(guī)模制備的合成方法。為此,我們以廉價(jià)的3 溴噻吩為原料,通過反應(yīng)條件的篩選、優(yōu)化,以格氏試劑和鋰試劑為中間體,再與CO_2反應(yīng)插入羰基,酸化成功制備3 噻吩甲酸,總收率達(dá)70%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)溫度和溶劑的選擇是影響反應(yīng)的主要因素。實(shí)驗(yàn)結(jié)果對進(jìn)一步大規(guī)模制備3 噻吩甲酸提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【學(xué)位單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R284;R285
【部分圖文】：

圖 1.1 新生霉素類似物抗腫瘤藥物構(gòu)效關(guān)系表 1.1 Cytotoxic activity against two human tumor cell linesCompoundsIn vitro Cytotoxicity（μg/ml）HepG2 MCF-75-Fu 7.9±0.17 5.4±0.2012 5.5±0.19 6.9±0.3813 8.3±0.25 7.7±0.56此外，基于香豆素母核設(shè)計(jì)的抗腫瘤活性化合物還有很多，如 Jacquot 小的化合物 14 和化合物 15，對 MCF-7 腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出良好的抑制活

學(xué)碩士學(xué)位論文 香豆素類與鬼臼毒素拼合物的合成及其抗腫瘤活性并合成了香豆素的酰肼腙類衍生物 35 37。其中化合物 35 和 36 對耐藥細(xì)胞 PANC1 的活性優(yōu)于臨床藥物多柔比星。且化合物 36 也對選取的株均表現(xiàn)出較好的抑制活性。構(gòu)效關(guān)系研究表明，6-位引入溴原子，可系列化合物的抗腫瘤活性；引入吡唑或者噻唑基團(tuán)，可以提升化合G2 和 CCRF 細(xì)胞的增殖抑制活性；引入呋喃基團(tuán)，可以提升化合物對 P殖抑制活性（見圖 1.2）。

1.3 化合物 38 與端粒酶作用模結(jié)構(gòu)修飾化酶是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的一個(gè)重 pThr14 和 pTyr15 氨基酸殘基的醌類化合物通過對 cdc25 的抑 cdc25 為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)并合成了 4-甲酰乙烯基團(tuán)取代的化合物 40分別為達(dá)到 94.2±7.3 ％和 94合物 42 和 43，對 cdc25 的沒有

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前4條

1 李林虎;陳莉;夏玉鳳;;抗腫瘤香豆素類化合物的研究進(jìn)展[J];中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào);2013年04期

2 辛麟;王世敏;張修華;金鵬;楊兵;;低聚3-噻吩甲酸對納晶TiO_2電極的敏化[J];湖北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2010年01期

3 張雪華;李超;王維波;程學(xué)新;王雪松;張寶文;;吸電子基團(tuán)修飾的三聯(lián)噻吩及其對納晶TiO2電極的敏化[J];影像科學(xué)與光化學(xué);2008年01期

4 楊顯志,邵華,張玲琪,周成,宣群,楊春燕;鬼臼毒素資源研究現(xiàn)狀[J];中草藥;2001年11期

本文編號：2832812