背景:高脂血癥(Hyperlipidemia,HLP)是由于機(jī)體脂代謝異常所引起的以血清膽固醇、甘油三酯或低密度脂蛋白水平升高為主要表現(xiàn)的代謝性疾病,脂代謝紊亂也是誘發(fā)動脈粥樣硬化、腦卒中和脂肪肝等慢性疾病的首要危險(xiǎn)因素。腸道菌群與血脂代謝關(guān)系密切,小腸吸收是中藥發(fā)揮藥效的作用基礎(chǔ),因此,腸道菌群很可能是脂代謝紊亂調(diào)控的新靶點(diǎn)。課題組前期研究發(fā)現(xiàn),黃連吳茱萸1:1配伍的等劑量小檗堿吳茱萸堿配伍對高脂模型動物血清及肝臟膽固醇水平具有顯著下調(diào)作用。腸道菌群與膽固醇代謝密切相關(guān),黃連吳茱萸配伍對高脂模型動物腸道菌群的調(diào)控與其對膽固醇代謝的調(diào)控是否具有相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。目的:以高脂模型大鼠為研究載體,觀察黃連吳茱萸主要生物堿成分即小檗堿和吳茱萸堿配伍對高脂模型大鼠膽固醇代謝相關(guān)基因及腸道菌群表達(dá)的影響,探討黃連吳茱萸配伍調(diào)控膽固醇代謝的分子機(jī)制及其對腸道菌群表達(dá)的影響,為高脂血癥以及動脈粥樣硬化的中醫(yī)藥防治提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:70只雄性SD大鼠隨機(jī)分為2組,即空白組(n=10)和高脂模型組(n=60)�？瞻捉M動物給予普通飼料喂養(yǎng),高脂模型組給予高脂飼料喂養(yǎng),造模4周建立高脂血癥大鼠模型。篩選出造模成功大鼠48只,根據(jù)動物血清TC、LDL-C水平及體重繼續(xù)隨機(jī)平均分為6組,并給予相應(yīng)藥物灌胃,即模型組,依折麥布組(10mg/kg),小檗堿組(72.6 mg/kg)、吳茱萸堿組(16.6 mg/kg)、配伍低劑量組(89.2 mg/kg)和配伍高劑量組(178.4mg/kg)。連續(xù)給藥4周后,檢測高脂模型大鼠血脂水平、血清膽汁酸和脂聯(lián)素水平、肝臟及小腸膽固醇代謝相關(guān)基因表達(dá)、腸道菌群的表達(dá),進(jìn)行腸道菌群與血脂數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析。結(jié)果:1.黃連吳茱萸等比配伍對高脂大鼠血脂脂質(zhì)的影響與空白組相比,模型組大鼠血清TC,TG,和LDL-C水平均顯著升高(P0.01)。相比于模型組,給予不同藥物干預(yù)4周后,小檗堿組和配伍低劑量組大鼠血清TC,TG和LDL-C水平均有不同程度降低(P0.05或P0.01),且配伍低劑量組大鼠血清TC,TG和LDL-C水平低于小檗堿組和吳茱萸堿組;配伍高劑量組能降低高脂模型大鼠血清TC和TG水平(P0.05或P0.01)。2.黃連吳茱萸等比配伍對高脂模型大鼠肝臟病理形態(tài)學(xué)的影響與空白組相比,模型組大鼠肝臟組織出現(xiàn)了明顯的脂肪性變化,給予藥物干預(yù)后,肝臟的脂肪蓄積減少,脂肪浸潤得到明顯改善,其中小檗堿組和配伍高劑量組效果最為明顯。3.黃連吳茱萸等比配伍對高脂模型大鼠肝臟脂質(zhì)的影響配伍低劑量和配伍高劑量能顯著降低高脂模型大鼠肝臟TC水平(P0.05),且呈現(xiàn)出劑量效應(yīng)。4.黃連吳茱萸等比配伍對高脂模型大鼠血清總膽汁酸的影響與空白組比較,模型組大鼠血清總膽汁酸含量顯著升高(P0.01);與模型組比較,小檗堿組,吳茱萸堿組和配伍高劑量組大鼠血清總膽汁酸水平顯著降低(P0.05)。5.黃連吳茱萸等比配伍對高脂模型大鼠肝臟組織膽固醇代謝相關(guān)基因表達(dá)的影響RT-PCR結(jié)果表明,小檗堿和配伍低劑量能下調(diào)高脂模型大鼠肝臟SREBP2和HMGCR mRNA表達(dá)(P0.05)。配伍低劑量和配伍高劑量均能上調(diào)高脂模型大鼠肝臟PPARα,LXRα和CYP7A1 mRNA表達(dá)(P0.05或P0.01),同等劑量下小檗堿吳茱萸堿配伍作用優(yōu)于兩者單用。6.黃連吳茱萸等比配伍對高脂模型大鼠小腸組織膽固醇代謝相關(guān)基因表達(dá)的影響結(jié)果表明,小檗堿、配伍低劑量和配伍高劑量可顯著降低高脂模型大鼠小腸NPC1L1 mRNA表達(dá)(P0.01)、升高SR-BI mRNA表達(dá)(P0.05);而小檗堿組和配伍低劑量組中ABCG5和ABCG8 mRNA表達(dá)低于模型組(P0.05或P0.01);小檗堿組和配伍低劑量組中LDL-R mRNA表達(dá)較模型組有一定程度升高,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)水平(P〉0.05)。7.黃連吳茱萸等比配伍對高脂大鼠腸道菌群的影響高脂模型大鼠腸道菌群較空白組多樣性明顯降低,黃連吳茱萸配伍可增加高脂模型大鼠腸道菌群的多樣性,并改變腸道菌群的結(jié)構(gòu),主要體現(xiàn)X椉覮actobacillus等有益微生物表達(dá);減少如Desulfovibrio、Blautia、Prevotella、Lachnoclostridium等有害菌表達(dá);以及增加了腸道屏障修復(fù)細(xì)菌如Akkermansia的表達(dá)。其中,對于腸道屏障修復(fù)細(xì)菌的改善方面,配伍低劑量優(yōu)于小檗堿或吳茱萸堿單用。8.各組大鼠腸道菌群與膽固醇代謝相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果表明,在屬水平上與血清膽固醇和血清低密度脂蛋白膽固醇水平成正相關(guān)的菌群有:Ruminococcus_gauvreauii_group、Allobaculum、Lachnoclostridium、Blautia、Eubacterium_hallii_group、Intestinibacter、Peptoclostridium、Edwardsiella_tarda、Escherichia_Shigella,以及Nitrosomonas。與血清膽汁酸水平成正相關(guān)的菌群有:Ruminococcus_gauvreauii_group、Allobaculum、Parasutterella、Edwardsiella_tarda、Escherichia_Shigella、Nitrosomonas,和Plesiomonas。結(jié)論:1.黃連吳茱萸等比配伍對于實(shí)驗(yàn)性高脂模型大鼠降脂效應(yīng)明確,主要體現(xiàn)在降低血脂水平、改善肝臟功能,以及調(diào)控膽汁酸表達(dá)水平方面。2.黃連吳茱萸等比配伍對高脂模型大鼠膽固醇代謝相關(guān)基因的影響可能與抑制肝臟膽固醇合成、促進(jìn)膽固醇分解,以及抑制小腸膽固醇吸收三方面有關(guān)。3.黃連吳茱萸等比配伍可增加高脂模型大鼠腸道菌群多樣性,減少有害菌表達(dá)、增加有益菌及腸道屏障修復(fù)菌表達(dá)。相比兩者單用,其等比配伍更能恢復(fù)高脂模型大鼠腸道菌群的多樣性。
【學(xué)位單位】：成都中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R285.5;R-332
【部分圖文】：

.3 造模期間各組動物血清脂質(zhì)變化情況經(jīng)過 4 周高脂飼料喂養(yǎng)后，與空白組相比較，模型組 TC 和 LDL-C 水平較白組分別升高了 983%和 608%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 01）；與空白組相比型組 TG、HDL-C 水平變化不明顯（P >0.05），說明造模成功（表 1-3，圖 1-1）表 1-3 第 4 周各組大鼠血清血脂水平（x± s）組別 動物只數(shù) TC（mmol·L-1） TG（mmol·L-1） LDL-C（mmol·L-1） HDL-C（m白組 10 1.32±0.13 1.59±0.29 0.46±0.09 0.62±型組 60 10.83±2.03##1.36±0.26 3.26±2.42##0.80±：與空白組比較，#P<0.05，##P<0.01。

圖 2-2 5-8 周各組動物攝食量變化情況（g/d/組）4.4 對高脂模型大鼠血脂的影響第 4 周造模成功后，根據(jù)各組動物血清 TC、LDL-C，及體重對造模成功大鼠重新分組，經(jīng)重新分組后各組大鼠血脂如表 2-4，圖 2-3 所示，高脂飼料喂養(yǎng)各組大鼠 TC 和 LDL-C 水平顯著高于空白組大鼠（P＜0.01），且各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05），表明分組合理可行。表 2-4 第 4 周分組后各組大鼠血脂水平（mmol·L-1，x± s）組別 N（只） TC（mmol·L-1） TG（mmol·L-1） LDL-C（mmol·L-1） HDL-C（mmol·L-1）ND 組 8 1.33±0.10 1.55±0.43 0.67±0.35 0.50±0.14HFD 組 8 10.18±1.75##1.20±0.29 3.03±0.53##1.14±1.76EZE 組 8 10.80±1.68##1.21±0.23 2.46±0.58##1.08±1.00

注：與空白組比較，#P<0.05，##P<0.01；與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01。圖 2-3 第 8 周各組大鼠血脂水平（mmol/L，x± s）第 5 周開始灌胃干預(yù)，經(jīng)過 4 周灌胃給藥后，各組大鼠血脂水平見表 2-5，圖 2-4。與空白組相比，模型組大鼠血清 TC，TG，和 LDL-C 水平均顯著升高（P＜0.01），血清 HDL-C 水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05）。相比于模型組，給予不同藥物干預(yù) 4 周后，EZE 組，BB 組，和 BBEVL 組大鼠血清 TC，TG 和 LDL-C水平均有不同程度降低（P＜0.05 或 P＜0.01），且 BBEVL 組大鼠血清 TC，TG和 LDL-C 水平低于 BB 組和 EV 組；BBEVH 能降低高脂模型大鼠血清 TC 和 TG水平（P＜0.05 或 P＜0.01）。與模型組相比，各組動物血清 HDL-C 水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，小檗堿吳茱萸堿配伍對于高脂飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂具有明顯的調(diào)節(jié)作用，主要體現(xiàn)在顯著降低高脂模型大鼠血清TC，TG 和 LDL-C 水平，且其對于血脂的改善作用優(yōu)于同等劑量的小檗堿或吳

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本文編號：2824263