傳統(tǒng)中藥的藥效及分子機(jī)制研究促進(jìn)了新藥物、新療法的涌現(xiàn),并已經(jīng)成為當(dāng)下研究的一大熱點(diǎn)。本課題組長期從事抗瘧疾藥物青蒿素和抗急性早幼粒白血病(APL)“特效藥”三氧化二砷(ATO)的抗腫瘤作用及相關(guān)機(jī)制研究。近期,課題組與中科院藥物研究所聯(lián)合研發(fā)了一種新型水溶性青蒿素衍生物,SM1044,并證實(shí)其對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)療效顯著;同時,我們發(fā)現(xiàn)在費(fèi)城染色體(Philadelphia chromosome)陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph~+ALL)模型中,ATO聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑(TKI)可以激發(fā)嚴(yán)重的細(xì)胞凋亡。本課題分別以DLBCL和Ph~+ALL為研究對象,以SM1044和ATO為研究工具,開展了相關(guān)藥效和分子機(jī)制的研究。DLBCL是臨床最常見的惡性非霍奇金淋巴瘤。利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松(R-CHOP)是國際公認(rèn)的DLBCL標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但目前仍有約40%的患者耐藥或復(fù)發(fā),預(yù)后較差。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)SM1044可以誘導(dǎo)DLBCL細(xì)胞發(fā)生顯著的自噬依賴性凋亡。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明,SM1044可以促使抗凋亡蛋白Survivin發(fā)生乙酰化修飾,乙�；腟urvivin繼而被自噬相關(guān)蛋白LC3-II識別和招募,并經(jīng)自噬途徑降解,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。此外,我們發(fā)現(xiàn)SM1044還可以誘導(dǎo)神經(jīng)酰胺的從頭合成,而神經(jīng)酰胺的堆積會激活CaMKK2/AMPK/ULK1通路,誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生。Ph~+ALL是一種較為常見的侵襲性非常強(qiáng)的惡性血液病。TKI的出現(xiàn)顯著提高了Ph~+ALL的預(yù)后,然而,TKI耐藥仍是一個不可避免且亟待解決的問題。為了克服Ph~+ALL TKI耐藥,本研究率先在使用第二代TKI達(dá)沙替尼的基礎(chǔ)上,聯(lián)合使用ATO,觀察兩藥聯(lián)用對Ph~+ALL的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ATO聯(lián)合達(dá)沙替尼對TKI敏感和TKI耐藥的Ph~+ALL均具有顯著的協(xié)同抑制作用,其協(xié)同機(jī)制為激活未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)的IRE1/JNK/PUMA促凋亡通路,同時抑制UPR的ATF4依賴性抗凋亡通路,從而誘導(dǎo)更嚴(yán)重的細(xì)胞凋亡。此外,本課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)了多個提示ALL預(yù)后差的高表達(dá)基因,而ATO聯(lián)合達(dá)沙替尼能夠協(xié)同下調(diào)其中部分基因的表達(dá)。綜上,我們不僅證實(shí)了SM1044對DLBCL的療效、以及ATO聯(lián)合達(dá)沙替尼對Ph~+ALL的協(xié)同殺傷作用,亦闡明了相關(guān)的分子機(jī)制,從而為DLBCL和Ph~+ALL的臨床治療提供了新的理論依據(jù)和策略。
【學(xué)位單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R285
【部分圖文】：

23圖 1. SM1044的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Figure 1. Structural formula of SM1044的藥物篩選過程中，我們發(fā)現(xiàn) SM1044 對多種血液系統(tǒng)作用，尤其是對 DLBCL 細(xì)胞系 SU-DHL-4 更為敏感。三種不同的 DLBCL 細(xì)胞系 SU-DHL-4、SU-DHL-10、圖可以看出，SM1044 對上述三種細(xì)胞系都有較強(qiáng)的抑性（圖 2）。（Inhibition Rate：抑制率）

圖 2. SM1044對三種 DLBCL細(xì)胞系的抑制作用Figure 2. Inhibitory effect of SM1044 on DLBCL cell lines我們對比了幾種常見的青蒿素衍生物對 SU-DHL-4 細(xì)1044 抑制作用最好（圖 3）。（DHA：二氫青蒿素；酯；ARM：蒿甲醚）

圖 2. SM1044對三種 DLBCL細(xì)胞系的抑制作用Figure 2. Inhibitory effect of SM1044 on DLBCL cell lines我們對比了幾種常見的青蒿素衍生物對 SU-DHL-4 細(xì)胞1044 抑制作用最好（圖 3）。（DHA：二氫青蒿素；A酯；ARM：蒿甲醚）

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本文編號：2820769