18β-甘草次酸(18β-Glycyrrhetinic acid,以下簡(jiǎn)稱GA)是中國(guó)傳統(tǒng)中草藥甘草的重要組分,目前在臨床上主要作為護(hù)肝藥使用。我們主要研究GA在體內(nèi)和體外的抗肝癌效應(yīng),以及探索其發(fā)揮作用的分子機(jī)制。CCK8實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證GA可以抑制多種肝癌細(xì)胞系體外增殖的能力,細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)證明GA促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯在G0-G1期和caspase依賴的凋亡。我們運(yùn)用Western blot,免疫熒光,電鏡等手段驗(yàn)證了GA可以促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生自噬。并通過藥理學(xué)抑制和干擾自噬基因的方法抑制自噬后,GA誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡增加,這說明自噬可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),GA誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是自噬和凋亡發(fā)生的主要原因。我們重點(diǎn)研究未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,簡(jiǎn)稱UPR)的兩條通路ATF4/CHOP和IRE1α/XBP1s分別對(duì)自噬和凋亡的影響。沉默通路中的關(guān)鍵蛋白,結(jié)果發(fā)現(xiàn)GA能夠通過ATF4/CHOP誘導(dǎo)凋亡和自噬,而IRE1α能夠拮抗GA誘導(dǎo)的凋亡。而抑制自噬后,GA誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激部分被緩解。因此我們得出結(jié)論:藥理學(xué)抑制自噬或者靶向IRE1α能夠增強(qiáng)GA的抗癌作用,這為肝癌的臨床治療提供了新的思路。
【學(xué)位單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R285
【部分圖文】：

華 中 科 技 大 學(xué) 博 士 學(xué) 位 論 文將新氯喹作為自噬的抑制劑應(yīng)用于 I/II 期臨床[19-21]。2016 年，Yoshimuri Ohsumi 因?yàn)樗谧允蓹C(jī)制方面的研究獲得諾貝爾獎(jiǎng)[22]。2017 年研究發(fā)現(xiàn)抑制自噬可以克服激酶抑制劑的藥物抵抗[23]。近 50 年的研究發(fā)展（如圖 2.1.3），自噬終于從基礎(chǔ)走上了臨床，并可能為腫瘤病人的藥物治療帶來福音

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 Chuan Chen;Ge Wang;;Mechanisms of hepatocellular carcinoma and challenges and opportunities for molecular targeted therapy[J];World Journal of Hepatology;2015年15期

2 Bernardino Rampone;Beniamino Schiavone;Antonio Martino;Carmine Viviano;Giuseppe Confuorto;;Current management strategy of hepatocellular carcinoma[J];World Journal of Gastroenterology;2009年26期

本文編號(hào)：2819684