蛋白質(zhì)淀粉樣疾病屬于蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病,常見(jiàn)的淀粉樣疾病包括阿爾茨海默癥、二型糖尿病、可傳播海綿狀腦病、帕金森病等。由于蛋白質(zhì)在形成其天然構(gòu)象過(guò)程中發(fā)生錯(cuò)誤折疊,導(dǎo)致淀粉樣纖維沉積,誘發(fā)了諸如此類(lèi)的疾病;因此這些疾病又可以統(tǒng)稱(chēng)為蛋白質(zhì)構(gòu)象疾病。不幸的是對(duì)該類(lèi)疾病的治療,目前仍無(wú)特效藥物。有一種治療方案是通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)成纖維的各個(gè)階段進(jìn)行干涉或抑制,從而阻止或延緩蛋白寡聚物及纖維的形成,達(dá)到防控乃至治療該類(lèi)疾病的目的。前期研究表明,單黃酮如楊梅素、桑色素,能對(duì)雞溶菌酶的成纖維過(guò)程產(chǎn)生抑制作用。一方面本研究基于這些單黃酮小分子的結(jié)構(gòu)共性,進(jìn)行擴(kuò)大化研究,以發(fā)掘其衍生成分如穗花杉雙黃酮是否具有相似功效。實(shí)驗(yàn)利用熒光檢測(cè)結(jié)合計(jì)算機(jī)模擬對(duì)接等方法,發(fā)現(xiàn)穗花杉雙黃酮同樣能抑制雞溶菌酶成纖維,但其抑制能力較單黃酮稍弱。另一方面,由于蛋白淀粉樣纖維常在心腦血管、神經(jīng)、腎臟等部位形成沉積,導(dǎo)致相關(guān)器官功能的衰退;基于我國(guó)中草藥資源豐富的優(yōu)勢(shì),可以從抗心腦血管疾病的藥物中篩選對(duì)淀粉樣蛋白成纖維有抑制作用的藥物,并挖掘其中的有效抑制成分。本實(shí)驗(yàn)從眾多中草藥中選取了三七、山茱萸、丹參、紅花、藏藥綠蘿花、雪茶、辣木籽作為原料,并以不同的方法對(duì)其中的天然產(chǎn)物進(jìn)行提取。成纖維實(shí)驗(yàn)是以經(jīng)典淀粉樣蛋白模型雞溶菌酶為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)三七、綠蘿花、雪茶等的提取物,均可有效抑制淀粉樣纖維的形成,并呈現(xiàn)為劑量依賴(lài)性;其中以雪茶提取物的效果最佳。實(shí)驗(yàn)提及的不同提取方法中,又以雪茶水提物效果更好,其IC50值約為0.018mg/mL。應(yīng)用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù),可大致確定雪茶水提物中有效成分的分子量;然而其結(jié)構(gòu)的最終確定,仍有待進(jìn)一步研究。抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,以水為溶劑的雪茶水提物儲(chǔ)液,濃度高達(dá)5mg/mL時(shí),不會(huì)對(duì)OD值為4時(shí)的重組菌產(chǎn)生明顯的抑菌作用。細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)中,選取能表達(dá)淀粉樣蛋白突變體的畢赤酵母做為處理對(duì)象。結(jié)果表明,雪茶水提物能夠具有濃度依賴(lài)性的抑制雞胱抑素淀粉樣突變體I66Q在胞外形成聚集體。當(dāng)藥物濃度達(dá)到1.5mg/mL時(shí),會(huì)對(duì)蛋白的分泌產(chǎn)生一定的抑制作用,但藥物具體的胞內(nèi)作用機(jī)制仍有待探討。綜上,本研究基于前期研究發(fā)現(xiàn)的化合物結(jié)構(gòu)共性,進(jìn)行了主體結(jié)構(gòu)和衍生結(jié)構(gòu)化合物的初步篩選,發(fā)現(xiàn)化合物主體結(jié)構(gòu)對(duì)其抑制成纖維能力至關(guān)重要;另一方面,在繼續(xù)挖掘天然產(chǎn)物小分子的嘗試中,我們鑒定出了幾種能抗淀粉樣蛋白成纖維的天然本草,其有效抑制成分的鑒定仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。
【學(xué)位單位】：遼寧大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R285
【部分圖文】：

圖 0-1 淀粉樣纖維形成的歷程果表明，導(dǎo)致淀粉樣相關(guān)疾病的主要原因并 維 前 蛋 白 復(fù) 合 物 中 間 體 （ prefibrillar 義上叫做“寡聚體”。寡聚體有的是成纖維的

ThT熒光檢測(cè)穗花杉雙黃酮對(duì)溶菌酶成纖維的影響

圖 1-2 ANS 熒光檢測(cè)穗花杉雙黃酮對(duì)雞溶菌酶成纖維影響機(jī)模擬研究小分子與溶菌酶分子間的相互作用關(guān)材料用軟件及其功能 Office：進(jìn)行結(jié)構(gòu)文件格式轉(zhuǎn)換acs 4.5.0：分子動(dòng)力學(xué)模擬Dock 4.2.5.1：蛋白質(zhì)與小分子對(duì)接模擬Dock Tools 1.5.6：分子對(duì)接結(jié)果的可視化分析n8：數(shù)據(jù)分析和制圖軟件構(gòu)文件的準(zhǔn)備

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2819290