【摘要】：目的:考察注射用丹參多酚酸(Salvianolic Acid for Injection,SAFI)與常用注射劑的配伍穩(wěn)定性;研究SAFI對(duì)藥物代謝酶—細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)的七種同工酶:CYP1 A2、2 B6、2 C8、2 C9、2 C19、2 D6和3A4活性的抑制作用;評(píng)價(jià)SAFI對(duì)硝苯地平體內(nèi)代謝的影響;研究SAFI的抗氧化活性和抗氧化應(yīng)激的作用機(jī)制。方法:將SAFI與8種溶劑、12種注射劑配伍后,利用高效液相色譜法和紫外分光光度法等,考察各配伍溶液的外觀(顏色、沉淀)、pH值、不溶性微粒數(shù)、主要成分含量等指標(biāo)的變化情況;將SAFI與人肝微粒體共孵育后,分別加入各亞型酶的特異性探針底物溶液,測(cè)定其相應(yīng)的代謝產(chǎn)物含量;將大鼠分為單劑量硝苯地平組,單劑量聯(lián)合給藥組,多劑量硝苯地平組和多劑量聯(lián)合給藥組,測(cè)定給藥后大鼠血漿中硝苯地平的含量,計(jì)算硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),評(píng)價(jià)SAFI對(duì)硝苯地平代謝是否會(huì)產(chǎn)生影響;建立DPPH、ABTS、FRAP和鄰二氮菲模型的抗氧化活性評(píng)價(jià)方法,評(píng)價(jià)SAFI的抗氧化活性;利用合適濃度的H_2O_2對(duì)PC12細(xì)胞損傷,建立氧化應(yīng)激模型,考察SAFI對(duì)細(xì)胞生存率、細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和NADH氧化酶的影響。結(jié)果:1.SAFI與鹽酸普羅、鹽酸法舒地爾、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液接觸后,產(chǎn)生白色沉淀,與碳酸氫鈉注射液接觸后溶液明顯加深;與甘露醇、氨茶堿、二羥丙茶堿注射液的配伍液中不溶性微粒數(shù)不符合《中國藥典》要求;與甘露醇、鹽酸普羅帕酮、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉、鹽酸法舒地爾、氨茶堿、二羥丙茶堿、碳酸氫鈉注射液配伍后,最大吸光度和主要成分含量發(fā)生明顯變化,與乳酸鈉林格注射液配伍后,主要成分含量發(fā)生明顯變化。2.SAFI在測(cè)試濃度為31.25μg/mL及以下時(shí),對(duì)CYP1 A2,2 B6,2C8,2 C9,2 C19,2D6和3A4的活性無抑制作用,而在最高濃度(62.5μg/mL)時(shí),CYP1 A2、2 B6、2 C9、2 C19和3 A4的酶活性分別為陰性對(duì)照的75.5%、70.2%、73.9%、68.2%、79.0%,但是該濃度遠(yuǎn)高于臨床劑量下人體內(nèi)所能達(dá)到的最大藥物濃度。3.單次給藥和連續(xù)七天給藥條件下,聯(lián)合給藥組與硝苯地平組的血漿暴露水平(AUC、Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。4.SAFI中主要成分丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸Y等在四種抗氧化活性模型中,EC50值均小于抗壞血酸和依達(dá)拉奉注射液。5.H_2O_2損傷PC12細(xì)胞后,SAFI顯著性(P0.05)升高PC12細(xì)胞生存率,并提高細(xì)胞內(nèi)SOD、GSH-Px的含量,降低NOX的含量。結(jié)論:1.結(jié)果表明SAFI不宜與乳酸鈉林格、甘露醇、鹽酸普羅帕酮、鹽酸法舒地爾、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉、碳酸氫鈉、氨茶堿和二羥丙茶堿注射液配伍使用。2.建立了評(píng)價(jià)SAFI對(duì)CYP1 A2、2 B6、2 C8、2 C9、2 C19、2 D6和3 A47種CYP450同工酶活性的體系。結(jié)果表明SAFI按臨床劑量給藥時(shí),對(duì)人肝微粒體7種亞型沒有明顯的抑制作用。3.建立了大鼠體內(nèi)硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)影響的超高效液相串聯(lián)質(zhì)譜的檢測(cè)法,方法準(zhǔn)確、精密、靈敏,測(cè)定結(jié)果顯示SAFI對(duì)硝苯地平的藥動(dòng)學(xué)特征無顯著性影響,提示SAFI與硝苯地平聯(lián)合使用不存在明顯的藥物相互作用。4.建立了SAFI抗氧化活性的評(píng)價(jià)方法,結(jié)果表明SAFI及其主要活性成分丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸Y具有強(qiáng)抗氧化活性。5.建立了H_2O_2誘導(dǎo)PC12細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的細(xì)胞模型,在此模型中,SAFI通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)SOD、GSH-Px、NOX的含量保護(hù)氧化應(yīng)激損傷的細(xì)胞。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R285.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2801907