發(fā)布時(shí)間：2020-08-22 20:57

【摘要】：白細(xì)胞減少癥以周圍血白細(xì)胞總數(shù)持續(xù)低于4.0×10~9/L為主要診斷依據(jù),會導(dǎo)致患者免疫功能降低,病人繼發(fā)感染,嚴(yán)重影響患者愈后進(jìn)程。但是,目前針對放化療引起的白細(xì)胞減少癥,缺乏有效的方法和手段,近年來,中藥復(fù)方被廣泛用于治療白細(xì)胞減少癥,許多中藥被證實(shí)一方面可促進(jìn)造血干細(xì)胞恢復(fù),改善造血微環(huán)境;另一方面可調(diào)節(jié)放化療導(dǎo)致的機(jī)體免疫功能紊亂,對于提高放化療后腫瘤患者治療的成功率及改善其生存質(zhì)量、延長生命等方面都有顯著療效。芪精升白顆粒(Qi-Jing-Sheng-Bai granule,QJSB)是常用于升高白細(xì)胞,治療放化療之后引起白細(xì)胞減少癥的中藥復(fù)方,該方由黃芪、鹿角膠、西洋參、淫羊藿、當(dāng)歸、黃精、墨旱蓮、枸杞子、補(bǔ)骨脂、雞血藤十味藥材按照6:1:2:3:2:2:3:2:2:6的比例配伍而成,臨床效果顯著。本課題以芪精升白顆粒為研究對象,綜合運(yùn)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)等手段,采用多組學(xué)的方法來揭示芪精升白顆粒改善白細(xì)胞減少癥的可能作用機(jī)制。首先我們構(gòu)建了環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠的白細(xì)胞減少癥模型,評價(jià)芪精升白顆粒的作用效果;然后,采用RNA-seq的方法在基因轉(zhuǎn)錄水平上研究芪精升白顆�？赡艿姆肿訖C(jī)制;根據(jù)RNA-seq的結(jié)果,我們進(jìn)一步借助隨機(jī)漫步重啟算法(Random Walk with Restart,RWR),衡量藥物在蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)上對疾病的影響;隨后,我們借助代謝組學(xué)對芪精升白顆粒進(jìn)行血液代謝組學(xué)研究,在代謝層面上,探究其可能的作用機(jī)理;最后,我們通過整合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù),對QJSB的作用機(jī)制進(jìn)行全面系統(tǒng)分析,更全面地揭示QJSB的作用機(jī)制。研究結(jié)果表明,QJSB可以顯著提高小鼠外周血白細(xì)胞,血小板和有核骨髓細(xì)胞的數(shù)量,增強(qiáng)細(xì)胞活力,促進(jìn)骨髓單個(gè)核細(xì)胞的集落形成。同時(shí),它還逆轉(zhuǎn)了血清細(xì)胞因子IL-6和G-CSF紊亂。之后,通過聯(lián)合分析轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù),我們發(fā)現(xiàn)QJSB調(diào)控了一系列生物過程,如造血細(xì)胞譜系,維持細(xì)胞數(shù)量的穩(wěn)態(tài),淋巴細(xì)胞分化,代謝過程(包括脂質(zhì),氨基酸和核苷酸代謝),B細(xì)胞受體信號通路,T細(xì)胞激活和NOD樣受體信號通路等。因此,QJSB可能通過促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化,參與代謝反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫功能,對小鼠白細(xì)胞減少癥發(fā)揮保護(hù)作用。綜上所述,本課題對芪精升白顆粒進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)分析,從而為闡述芪精升白顆粒的治療白細(xì)胞減少癥的作用機(jī)制提供科學(xué)的數(shù)據(jù)支持。另外,本課題建立的研究分析方法為其它中藥復(fù)方研究作用機(jī)制提供了借鑒意義。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5
【圖文】：

芪精升白顆粒改善白細(xì)胞減少癥作用機(jī)制的多組學(xué)研究方差分析方法進(jìn)行檢驗(yàn)，P<0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，*，**和***分別表示與 Mod比較，P<0.05，0.01 和 0.001，#，##和###分別表示與正常組比較，P<0.05，0.0 0.001。三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果（一）QJSB 對白細(xì)胞減少癥小鼠外周血象的影響1、與正常組相比，經(jīng)過連續(xù) 3 天腹腔注射環(huán)磷酰胺后，模型組外周血中的白細(xì)和血小板數(shù)量顯著降低。與模型組相比，經(jīng) QJSB 和 Leucogen 連續(xù)治療 7 天后，細(xì)胞和血小板數(shù)量顯著升高（P<0.05）(圖 2-1A,B)。而用環(huán)磷酰胺注射后或者 QJS療后，對紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度等其他外周血參數(shù)無明顯影響，如紅細(xì)胞數(shù)量、紅蛋白含量等無顯著變化 (圖 2-1C, D)。

海軍軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文2、白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的結(jié)果顯示：與正常組相比，經(jīng)環(huán)磷酰胺處理后，模型組中單核細(xì)胞比例顯著下降，而嗜酸性粒細(xì)胞比例顯著上升。與模型組相比，經(jīng) QJSB 或者 Leucogen 治療 7 天后，嗜酸性粒細(xì)胞比例恢復(fù)到正常水平，同時(shí)也觀察到嗜堿性粒細(xì)胞百分比增加。

的作用機(jī)制進(jìn)行研究，并用利可君藥物作為陽性對照。然后，我們基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)的差異表達(dá)結(jié)果，進(jìn)行通路和功能富集分析, 同時(shí)我們采用RWR算法在蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)層面上對藥物進(jìn)行藥效評價(jià)。具體的研究思路如圖3-1所示。圖3-1 芪精升白顆�；谵D(zhuǎn)錄組學(xué)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究一、實(shí)驗(yàn)材料（一）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物同論文第二章

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本文編號：2801142