【摘要】：磷酸川芎嗪(tetramethylpyrazine phosphate,TMPP)是一種新型的鈣通道阻滯劑,能夠透過(guò)血腦屏障,抑制自由基,增加腦血流量,改善血液粘稠度~([1,2]),廣泛用于缺血性腦血管疾病的治療。目前臨床用藥劑型主要為片劑及注射劑,片劑首過(guò)效應(yīng)明顯,注射劑刺激性大,患者順應(yīng)性較差,長(zhǎng)期用藥毒副作用大。凝膠膏劑可避免肝臟首過(guò)效應(yīng),載藥量大,含水量高,無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。為更好發(fā)揮TMPP臨床作用,減少不良反應(yīng),本課題將TMPP開發(fā)成凝膠膏劑并進(jìn)行評(píng)價(jià)。目的本研究通過(guò)考察TMPP基本理化性質(zhì),初步預(yù)測(cè)TMPP經(jīng)皮滲透性能;優(yōu)化凝膠膏劑基質(zhì)處方,制備TMPP凝膠膏劑,初步評(píng)價(jià)TMPP凝膠膏劑質(zhì)量,并進(jìn)一步開展體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究及體內(nèi)外相關(guān)性考察,為TMPP透皮制劑的開發(fā)提供一定參考。方法1.考察32°C條件下TMPP在不同介質(zhì)中的平衡溶解度及油水分配系數(shù),探討TMPP是否具備開發(fā)成經(jīng)皮制劑的潛力。2.通過(guò)前期文獻(xiàn)調(diào)研及相關(guān)實(shí)驗(yàn),初步篩選出凝膠膏劑基質(zhì)組分。在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,以含水率、黏附力、膜殘留及剝離強(qiáng)度為綜合評(píng)價(jià)指標(biāo),利用部分因子試驗(yàn)篩選出影響基質(zhì)性能的顯著因素,并運(yùn)用Box-Behnken效應(yīng)面法進(jìn)一步優(yōu)化處方,在此基礎(chǔ)上研制TMPP凝膠膏劑。3.根據(jù)2015版《中國(guó)藥典》四部制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),對(duì)自制TMPP凝膠膏劑性狀、含膏量、黏附力、賦形性、重量差異進(jìn)行檢查;建立高效液相色譜(HPLC)分析方法測(cè)定含量并進(jìn)行方法學(xué)考察。4.對(duì)TMPP凝膠膏劑進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)研究,進(jìn)行模型擬合并計(jì)算透皮滲透速率,繪制透皮滲透曲線。5.以外觀形狀、初黏力為評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)自制TMPP凝膠膏劑進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察,確定高溫、高濕及光照對(duì)TMPP凝膠膏劑的影響。6.將大鼠隨機(jī)分為凝膠膏劑組、口服給藥組及靜脈注射組,建立HPLC分析方法測(cè)定大鼠體內(nèi)血藥濃度并進(jìn)行方法學(xué)考察。采用DAS 3.0軟件中非房室模型統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算3種給藥途徑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù),采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析,繪制藥時(shí)曲線,計(jì)算生物利用度。7.運(yùn)用反卷積分法對(duì)TMPP凝膠膏劑體內(nèi)外相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)果1.在32°C條件下,TMPP在水中溶解度最大,為26.19 mg/mL,其次是生理鹽水,為25.63 mg/mL。在pH4.5~8.0范圍內(nèi),TMPP溶解度隨著pH值的增大而減小。TMPP在不同介質(zhì)中測(cè)得的LogP值均大于1,油水分配系數(shù)在整體上是隨著pH的增大而增大,在pH5.8~8.0范圍內(nèi)變化微小。結(jié)果表明TMPP適合開發(fā)成透皮制劑。2.初步篩選出凝膠膏劑的基質(zhì)組分為:聚丙烯酸鈉(NP-700)為骨架材料,卡波姆940為賦形劑,聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)為黏合劑,甘羥鋁為交聯(lián)劑,甘油為保濕劑,酒石酸和乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)為交聯(lián)調(diào)節(jié)劑。部分因子試驗(yàn)結(jié)果表明,卡波姆、甘油、NP-700對(duì)基質(zhì)的影響最為顯著。Box-Behnken效應(yīng)面法得到空白基質(zhì)最優(yōu)處方為:卡波姆5 g、甘油15.20 mL、EDTA-2Na 0.037 g、甘羥鋁0.055 g、聚丙烯酸鈉3.46 g,酒石酸0.054 g,PVP K30 1.98 g。為保證更加良好的皮膚相容性和黏附力,將甘油和NP-700用量分別調(diào)整為15.32 mL、3.56 g。TMPP凝膠膏劑處方為:TMPP 2.172 g,卡波姆5 g,EDTA-2Na 0.037 g,甘羥鋁0.055 g,NP-700 3.56 g,甘油15.32 mL,PVP K30 1.98 g,酒石酸0.054 g,水112.6 g。3.TMPP凝膠膏劑初步質(zhì)量檢查結(jié)果表明,自制的TMPP凝膠膏劑為白色透明狀黏稠半固體制劑;3批凝膠膏劑含膏量在19.91~20.55 g/100 cm~2之間,因此將含膏量定為不低于19 g/100 cm~2;3批凝膠膏劑能黏住22號(hào)鋼球,將初黏力定為至少能黏住22號(hào)鋼球;凝膠膏劑在試驗(yàn)板上24 h不掉落,表明持黏力良好;10片TMPP凝膠膏劑平均重量為5.19 g,RSD為1.41%;HPLC方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明該方法能準(zhǔn)確測(cè)定TMPP的含量,三批TMPP凝膠膏劑標(biāo)示含量均在90%~110%之間。4.TMPP體外透皮過(guò)程符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型,說(shuō)明TMPP是以恒定速率經(jīng)皮擴(kuò)散的,滲透速率方程為Q_n=65.192t-15.583(R~2=0.9974),透皮速率為65.192?g?cm~(-2)?h~(-1),12 h累積滲透量為1155.721?g。5.影響因素試驗(yàn)表明,TMPP凝膠膏劑在高濕及光照條件下,其外觀性狀及初黏力沒有明顯的變化。而在高溫條件下,凝膠膏劑膏體稍微變干并出現(xiàn)皺縮,初黏力有所降低,說(shuō)明在貯存過(guò)程中要避免高溫。6.體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)HPLC方法學(xué)考察結(jié)果表明,方法專屬性高,精密度良好,方法回收率和提取回收率符合分析要求。各組主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:凝膠膏劑組AUC_(0-t):100.234?15.239?g?mL~(-1)?h,C_(max):17.026?5.796?g/mL,T_(max):4.333?0.516h,t_(1/2):6.594?3.631 h;口服給藥組AUC_(0-t):70.194?38.315?g?mL~(-1)?h,C_(max):40.41?14.711?g/mL,T_(max):0.514?0.318 h,t_(1/2):0.763?0.239 h;靜脈注射組AUC_(0-t):37.946?17.266?g?mL~(-1)?h,C_(max):55.223?15.453?g/mL,t_(1/2):1.607?1.664 h。凝膠膏劑組與口服給藥組及靜脈注射組主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。TMPP相對(duì)生物利用度和絕對(duì)生物利用度分別為18.0%和10.1%。7.體內(nèi)外相關(guān)性結(jié)果表明,體外累積釋放百分?jǐn)?shù)(Q'%)與AUC占AUC_(last)比值(R)的回歸方程為y=0.9143x-0.0273(r=0.974),當(dāng)自由度為4時(shí),臨界值r_(4,0.01)為0.917,回歸方程相關(guān)系數(shù)rr_(4,0.01),表明TMPP凝膠膏劑體外透皮與體內(nèi)吸收具有較好的相關(guān)性。結(jié)論本研究明確了TMPP適合開發(fā)成經(jīng)皮制劑,初步研制的TMPP凝膠膏劑藥劑學(xué)性能良好,具有一定的緩釋效應(yīng),為將TMPP開發(fā)成凝膠膏劑奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),同時(shí)為TMPP臨床適應(yīng)癥提供新的給藥途徑。
【學(xué)位授予單位】：成都醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R283.6
【圖文】：

色譜柱：welchrom-C18 ( 250 mm×4.6 mm，5 m) ；流動(dòng)相：甲醇-水（3565，V/V，冰醋酸調(diào) pH=3.7 0.05）；流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：293 nm；溫：30 C；進(jìn)樣量：20 L。3.1.2 溶液配制標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液配制：精密稱取 TMPP 對(duì)照品 25 mg 于 25 mL 容量瓶中，加水解并稀釋至刻度，即得 1 mg/mL TMPP 標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液。3.1.3 線性考察精密吸取上述 TMPP 標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液各 20、80、100、200、400、600、800 L10 mL 容量瓶中，加水稀釋至刻度，得到濃度分別為 2、8、10、20、40、60、80 g/的一系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。按照 3.1.1 色譜條件測(cè)定。以 TMPP 濃度 C ( g/mL) 為橫標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線為 y=35.941x+6.4376 (R2=0.999表明 TMPP 在 2~80 g/mL 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。結(jié)果見圖 1-1。

成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)專碩學(xué)位論文表 1-3 TMPP 在不同介質(zhì)中的溶解度Table 1-3 Solubility of TMPP in different media介質(zhì) 溶解度（mg/mL）水 26.19生理鹽水 25.63pH 8.0 緩沖液 21.32pH 7.4 緩沖液 21.95pH 6.8 緩沖液 22.34pH 5.8 緩沖液 22.83pH 4.5 緩沖液 25.58

成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)專碩學(xué)位論文表 1-5 TMPP 在不同介質(zhì)中的油水分配系數(shù)Table 1-5 Partition coefficient of TMPP in different media介質(zhì) P LogP水 14.403 1.16生理鹽水 16.981 1.23pH 8.0 緩沖液 22.063 1.34pH 7.4 緩沖液 20.860 1.32pH 6.8 緩沖液 21.502 1.33pH 5.8 緩沖液 21.242 1.33pH 4.5 緩沖液 17.642 1.25

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 高正華;國(guó)內(nèi)外藥物凝膠劑研究進(jìn)展[J];中國(guó)藥房;2001年11期

2 黃珍珍;曹暉;;凝膠劑的研究及應(yīng)用概況[J];中南藥學(xué);2019年02期

3 劉s

本文編號(hào)：2795500