【摘要】：目的:觀察芹菜素對腎性高血壓大鼠心肌肥厚的治療作用,并探討其可能的作用機(jī)制。方法:體內(nèi)實(shí)驗(yàn)選用清潔級雄性SD大鼠,采用“兩腎一夾”手術(shù)復(fù)制腎性高血壓大鼠心肌肥厚模型。術(shù)后4周,將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)對照組(手術(shù)但不結(jié)扎左腎動脈)、模型組、芹菜素50 mg/kg組、芹菜素100 mg/kg組和卡托普利12.5 mg/kg組。連續(xù)給藥4周后,取血和心肌組織。檢測指標(biāo)包括大鼠血壓,心重指數(shù),心肌組織形態(tài)學(xué)觀察;血糖、血清中游離脂肪酸(FFA)和血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)含量;心肌組織中FFA、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)含量;谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽還原酶(GR)、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)、超氧化物歧化酶(SOD)活力;心肌組織中缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、過氧化物酶體增殖物激活受體α/γ(PPARα/γ)、肉毒堿棕櫚酸轉(zhuǎn)移酶-1(CPT-1)、甘油-3-磷酸�；D(zhuǎn)移酶(GPAT)、丙酮酸脫氫酶激酶-4(PDK-4)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4(GLUT-4)、核轉(zhuǎn)錄因子κBp65(NF-KBp65)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和原癌基因c-jun的蛋白表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)采用H9c2(2-1)大鼠心肌細(xì)胞,應(yīng)用AngⅡ 10-6mol/L聯(lián)合缺氧4 h誘導(dǎo)細(xì)胞肥大。檢測芹菜素(1,3和10 μmol/L)對培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)總蛋白和心鈉肽(ANP)含量,培養(yǎng)上清液中乳酸脫氫酶(LDH)活性及葡萄糖和FFA含量,培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi) FFA 含量以及 HIF-1α、PPARα、PPARγ、CPT-1、GPAT、PDK-4 和 GLUT-4蛋白表達(dá)的影響。同時(shí)為進(jìn)一步明確芹菜素的抗心肌肥厚作用是否與HIF-1α有關(guān),采用HIF-1α過表達(dá)慢病毒轉(zhuǎn)染H9c2(2-1)細(xì)胞,運(yùn)用Western Blot法觀察芹菜素(1,3和10μmol/L)對細(xì)胞內(nèi)總蛋白、ANP、培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)FFA、培養(yǎng)上清液中葡萄糖和FFA含量,以及培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)HIF-1α-PPARα/y及其下游靶基因(CPT-1、GPAT、PDK-4和GLUT-4)蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果:在整體動物實(shí)驗(yàn)中,芹菜素50mg/kg和100mg/kg治療腎性高血壓大鼠4周后,大鼠的血壓、心重指數(shù)、血清AngⅡ、血清及心肌組織中的FFA以及心肌組織中MDA的含量均有不同程度的降低,尤其是芹菜素100 mg/kg組的作用更為明顯(P0.05或P0.01),芹菜素也可顯著升高心肌組織中SOD、GR、GSH、GSH-Px和GST及血糖水平(P0.05或P0.01)。光鏡檢查結(jié)果顯示,芹菜素能減輕大鼠的心肌肥厚程度,降低大鼠心肌細(xì)胞的橫截面積。Western Blot檢測結(jié)果顯示,芹菜素可明顯降低肥厚心肌組織中HIF-1α的蛋白表達(dá),同時(shí)升高PPARα及其靶基因CPT-1、PDK-4和降低PPARγ及其靶基因GPAT、GLUT-4的蛋白表達(dá)(P0.05或P0.01);還可明顯降低NF-κBp65、TGF-β1和c-jun的蛋白表達(dá)。在體外培養(yǎng)的Ang Ⅱ聯(lián)合缺氧誘導(dǎo)的肥大H9c2細(xì)胞及HIF-1 α過表達(dá)的H9c2細(xì)胞上,均能觀察到芹菜素可顯著降低細(xì)胞內(nèi)總蛋白和ANP含量以及培養(yǎng)上清液和細(xì)胞內(nèi)的FFA水平(P0.05或P0.01),升高培養(yǎng)上清中葡萄糖含量(P0.05或P0.01);Western Blot檢測結(jié)果顯示,芹菜素可下調(diào)HIF-1α的蛋白表達(dá),同時(shí)升高PPARα及其靶基因CPT-1、PDK-4和降低PPARy及其靶基因GPAT、GLUT-4的蛋白表達(dá)(P0.05或P0.01)。結(jié)論:芹菜素對腎性高血壓誘發(fā)的大鼠心肌肥厚具有治療作用,其作用機(jī)制可能與降低血壓、改善HIF-1α-PPARα/y信號通路介導(dǎo)的心肌能量代謝,以及增加心肌的抗氧化能力有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5

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本文編號：2794254