【摘要】：血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)增殖和內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)和支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血小板源性生長(zhǎng)因子-BB(platelet derived growth factor-BB,PDGF-BB)是血管損傷后釋放的生長(zhǎng)因子,是促進(jìn)VSMCs增殖的強(qiáng)效促細(xì)胞有絲分裂劑。氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)是引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要因素。ox-LDL刺激內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng),從而引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷。Zedoarondiol是從中藥莪術(shù)中提取出的成分,屬于倍半萜類(lèi)化合物,具有抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)、減輕D-半乳糖胺引起的肝損傷的作用。我們前期研究發(fā)現(xiàn),以Zedoarondiol為主要成分的涂層支架可以顯著抑制冠狀動(dòng)脈球囊損傷小型豬新生內(nèi)膜增生,促進(jìn)血管內(nèi)皮化,其具體作用機(jī)制尚未闡明�；谇捌谘芯�,我們提出“Zedoarondiol通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)途徑抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的VSMCs增殖、通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子(NF-E2-related factor 2,Nrf2)途徑減輕ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷”的假說(shuō)。圍繞該假說(shuō),我們進(jìn)行了兩方面的研究:(1)研究Zedoarondiol對(duì)PDGF-BB誘導(dǎo)的VSMCs細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞活力、DNA合成及細(xì)胞周期的影響,以及對(duì)AMPK信號(hào)通路的作用;(2)研究Zedoarondiol對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的影響,以及對(duì)Nrf2信號(hào)通路的作用。研究一Zedoarondiol對(duì)PDGF-BB誘導(dǎo)的VSMCs增殖的影響目的:證實(shí)莪術(shù)成分Zedoarondiol通過(guò)AMPK信號(hào)通路,抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的VSMCs增殖。方法:采用組織貼塊法培養(yǎng)大鼠胸主動(dòng)脈VSMCs,以PDGF-BB(20ng/m L)誘導(dǎo)VSMCs增殖。細(xì)胞計(jì)數(shù)法檢測(cè)Zedoarondiol對(duì)PDGF-BB誘導(dǎo)的VSMCs細(xì)胞數(shù)的影響,Cell Counting Kit-8(CCK-8)法檢測(cè)對(duì)細(xì)胞活力的影響,Brd U摻入法檢測(cè)Zedoarondiol抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的VSMCs DNA合成的影響,流式細(xì)胞術(shù)分析Zedoarondiol對(duì)細(xì)胞周期的影響,Western blotting檢測(cè)Zedoarondiol對(duì)AMPK、p-AMPK、乙酰輔酶A羧化酶(acetyl Co A carboxylase,ACC)、p-ACC、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)、p-m TOR、p70核糖體蛋白S6激酶(p70 ribosomal protein S6 kinase,p70S6K)、p-p70S6K、細(xì)胞周期依賴性激酶2(cyclin-dependent kinase 2,CDK2)、cyclin E、p53、p21蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果:與control組相比,PDGF組VSMCs細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞活力、DNA合成均增加(P0.05),VSMCs細(xì)胞周期G0/G1細(xì)胞數(shù)減少(P0.05),S期細(xì)胞數(shù)增加(P0.05)。與PDGF-BB組相比,Zedoarondiol(20μg/m L)預(yù)處理可顯著抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的VSMCs細(xì)胞數(shù)(P0.05)、細(xì)胞活力、DNA合成(P0.05),增加VSMCs細(xì)胞周期G0/G1細(xì)胞數(shù)(P0.05),減少S期細(xì)胞數(shù)(P0.05),而對(duì)PDGF-BB處理的VSMCs細(xì)胞凋亡無(wú)明顯影響(P0.05)。Zedoarondiol(5~40μg/m L)對(duì)正常培養(yǎng)的VSMCs細(xì)胞活力無(wú)明顯影響(P0.05)。Western blotting顯示:Zedoarondiol可上調(diào)PDGF-BB處理的VSMCs AMPK、ACC磷酸化和p53、p21蛋白表達(dá)(P0.05),下調(diào)m TOR、p70S6K磷酸化和CDK2、cyclin E蛋白表達(dá)(P0.05)。Zedoarondiol與AMPK激活劑compound C共同預(yù)處理(PDGF+Zed+compound C組),可減弱Zedoarondiol對(duì)VSMCs增殖的抑制作用,表現(xiàn)為與PDGF+Zed組相比,PDGF+Zed+compound C組VSMCs細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞活力、DNA合成增加(P0.05);與AMPK抑制劑5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-呋喃核糖苷(5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-β-ribofuranoside,AICAR)共同預(yù)處理(PDGF+Zed+AICAR組),可加強(qiáng)Zedoarondiol抑制VSMCs增殖的作用,表現(xiàn)為與PDGF+Zed組相比,PDGF+Zed+AICAR組VSMCs細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞活力、DNA合成進(jìn)一步下降(P0.05)。結(jié)論:Zedoarondiol抑制PDGF-BB誘導(dǎo)的大鼠VSMCs增殖,機(jī)制可能與活化AMPK、抑制下游的m TOR/p70S6K信號(hào)通路和上調(diào)p53/p21信號(hào)通路相關(guān)。研究二Zedoarondiol對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷的影響目的:證實(shí)莪術(shù)成分Zedoarondiol通過(guò)Nrf2途徑減輕ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。方法:以ox-LDL(150μg/m L)刺激HUVECs 24h,建立內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型。采用CCK-8法及乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)活性檢測(cè)觀察Zedoarondiol對(duì)ox-LDL刺激的內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用,檢測(cè)丙二醛(methane dicarboxylic aldehyde,MDA)含量及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活力以觀察內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài),以二氯熒光素雙醋酸鹽(dichlorodihydrofluorescin diacetate,DCFH-DA)染色法檢測(cè)活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immuno sorbent assay,ELISA)檢測(cè)細(xì)胞上清白介素-1β(interleukine-1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)的含量,細(xì)胞免疫熒光染色觀察Zedoarondiol對(duì)Nrf2核轉(zhuǎn)位的影響,Western blotting檢測(cè)Zedoarondiol對(duì)IL-1β、TNF-α、MCP-1、血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)和Nrf2蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果:與control組相比,ox-LDL組內(nèi)皮細(xì)胞活力和SOD活性顯著下降(P0.05),細(xì)胞培養(yǎng)上清LDH活力、細(xì)胞內(nèi)MDA及ROS水平、細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-1β、TNF-α和MCP-1水平均顯著升高(P0.05)。Western blotting結(jié)果顯示,IL-1β、TNF-α和MCP-1蛋白表達(dá)升高(P0.05)。與ox-LDL組相比,Zedoarondiol(20μg/m L)預(yù)處理顯著升高內(nèi)皮細(xì)胞活力(P0.05),降低細(xì)胞培養(yǎng)上清LDH活力及細(xì)胞內(nèi)MDA、ROS水平(P0.05),上調(diào)SOD活性(P0.05)。Zedoarondiol預(yù)處理還可降低細(xì)胞培養(yǎng)上清IL-1β、TNF-α和MCP-1水平(P0.05),抑制IL-1β、TNF-α和MCP-1蛋白表達(dá)(P0.05)。Zedoarondiol對(duì)正常培養(yǎng)的HUVECs細(xì)胞活力、細(xì)胞內(nèi)MDA和ROS水平、SOD活性,細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-1β、TNF-α和MCP-1水平及其蛋白表達(dá)均無(wú)明顯影響(P0.05)。細(xì)胞免疫熒光結(jié)果顯示,Zedoarondiol可促進(jìn)胞漿Nrf2向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位。Western blotting結(jié)果顯示,Zedoarondiol可上調(diào)細(xì)胞核組分Nrf2及HO-1的蛋白表達(dá)(P0.05)。Zedoarondiol與Nrf2抑制劑全反式維甲酸(all-trans-retinoic acid,ATRA)共同預(yù)處理(ox-LDL+Zed+ATRA組),則可減弱Zedoarondiol對(duì)ox-LDL刺激的內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用,表現(xiàn)為與ox-LDL+Zed組相比,ox-LDL+Zed+ATRA組MDA含量升高、SOD活性下降(P0.05)。結(jié)論:Zedoarondiol可減輕ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng),保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,其機(jī)制可能與激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R285.5
【圖文】：

Figure 1. The mechanism underlying curcumin-mediated cytostatic action in VSMCs.圖 1. 姜黃素抑制 VSMCs 增殖的機(jī)制圖（Lewinska et al, 2015）4 小結(jié)與展望VSMCs 增殖是 AS 及 ISR 發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。因而，抑制 VSMCs 對(duì)防治 AS 及ISR 具有重要意義。研究顯示，莪術(shù)有效成分具有抑制 VSMCs 增殖的作用，其機(jī)制可能與 MAPK/ERK、PI3K/Akt、HO-1 信號(hào)通路相關(guān)�？v觀目前研究來(lái)看，仍存在以下幾個(gè)問(wèn)題：（1）在莪術(shù)有效成分中，對(duì)姜黃素的研究較多，而其余有效成分的抗 VSMC增殖的研究較少，其藥理作用及其作用機(jī)制仍待我們進(jìn)一步探索；（2）在體實(shí)驗(yàn)周期仍較短，最長(zhǎng)為 90 天，因而莪術(shù)有效成分抗 AS、ISR 的遠(yuǎn)期效應(yīng)仍有待證實(shí)；（3）作為抗 ISR 的可能藥物，莪術(shù)有效成分作為涂層支架藥物使用，其質(zhì)量的穩(wěn)定性和安全性方面的研究仍缺乏。綜上所述，莪術(shù)有效成分在防治 AS 及 ISR 方面，展現(xiàn)出廣闊的前景，應(yīng)進(jìn)一步完

中發(fā)揮重要作用[26,27]。如，在 AS 發(fā)生發(fā)展中，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可導(dǎo)致內(nèi)皮完整性的，增加斑塊的易損性，導(dǎo)致粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定，進(jìn)一步觸發(fā)斑塊破裂[28]。ox-LD管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）、氧化應(yīng)激等是 AS 形成過(guò)程中導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)亡的主要因素。內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡主要有 3 個(gè)途徑（圖 1）：（1）線粒體通路：在各種亡因素作用下，線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔（mitochondrial permeability transit pore，mPT放，細(xì)胞色素 C 從線粒體中釋放，活化 caspase-9，進(jìn)而活化 caspase-3，啟動(dòng) casp聯(lián)凋亡反應(yīng)。caspase-3 是級(jí)聯(lián)反應(yīng)中最重要的蛋白酶之一，是多個(gè)凋亡通路的共同靶點(diǎn)。此通路由 B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族參與調(diào)控。（2）網(wǎng)通路：該通路主要有三條途徑，即 C/EBP 同源蛋白（C/EBP homologous proteinHOP）途徑、JNK 途徑和 caspase-12 途徑。（3）死亡受體通路：該通路也成為外源亡途徑，典型的死亡受體為 Fas 和腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptoNFRs）[29,30]。

圖 1. Zedoarondiol 化學(xué)結(jié)構(gòu)圖igure 1. Chemical structure of zedoarond，我們提出“Zedoarondiol 通過(guò) AMrf2 途徑減輕 ox-LDL 誘導(dǎo)的內(nèi)皮的研究：（1）采用 PDGF-BB 誘導(dǎo)PDGF-BB 誘導(dǎo)的 VSMCs 增殖、D號(hào)通路的影響；（2）建立 ox-LDdothelial cells，HUVECs）損傷的化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及 Nrf2 信號(hào)通、ISR 等疾病中的應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依

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本文編號(hào)：2792703