【摘要】：背景:急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acutecoronary syndroome,ACS)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后接受P2Y12 受體拮抗劑聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療(dualantiplatelet therapy,DAPT)在降低缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí),亦增加出血事件風(fēng)險(xiǎn),主要出血與再發(fā)心肌梗死一致均增加患者的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而,目前關(guān)于抗栓治療策略對(duì)出血事件的影響,以及PCI術(shù)后院外出血(post-discharge bleeding,PDB)與院外主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACEs)的相關(guān)性尚不明確;尚缺乏基于臨床真實(shí)世界且針對(duì)院外DAPT治療的12個(gè)月期間院外臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型;尚缺乏能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PDB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新的生物標(biāo)志物和遺傳變異標(biāo)志物。鑒于此,本研究擬在中國(guó)行PCI治療的ACS患者中,開(kāi)展PDB與抗栓治療現(xiàn)狀、臨床轉(zhuǎn)歸及出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的非干預(yù)性臨床研究;并在此基礎(chǔ)上,探索行PCI治療的ACS患者PDB相關(guān)生物標(biāo)志物和遺傳變異標(biāo)志物。第一部分:ACS患者PCI術(shù)后院外出血臨床轉(zhuǎn)歸及出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的非干預(yù)性臨床研究目的:在行PCI治療的中國(guó)ACS患者中,評(píng)估院外出血風(fēng)險(xiǎn)以及PDB與臨床結(jié)局的相關(guān)性,建立PDB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。方法:自2014年5月至2016年1月,連續(xù)募集來(lái)自全國(guó)29家具有代表性的三甲醫(yī)院心內(nèi)科行PCI治療的ACS患者,并對(duì)其進(jìn)行院外1,3,6,12個(gè)月的隨訪。PDB定義為院外1年內(nèi)發(fā)生BARC≥2型(除外BARC4型)出血。院外MACEs定義為院外1年內(nèi)發(fā)生全因死亡、非致死性心肌梗死、缺血性腦卒中或緊急冠脈血運(yùn)重建。分析PDB與院外MACEs的相關(guān)性以及替格瑞洛或氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林不同DAPT策略對(duì)PDB的影響;建立了BRIC-ACS出血評(píng)分,并驗(yàn)證其對(duì)ACS患者PCI術(shù)后院外1年BARC≥2型出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果:在2381例(95.4%,2381/2496)完成1年隨訪的行PCI治療的ACS患者中,PDB和院外MACEs的累積發(fā)生率分別為4.9%(117/2381)和3.3%(79/2381);PDB獨(dú)立增加院外MACEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(7.7%vs.3.1%,校正HR:2.59,95%CI:1.17-5.74,P=0.02);與持續(xù)氯吡格雷+阿司匹林治療相比,持續(xù)替格瑞洛+阿司匹林治療患者PDB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(4.4%vs.8.0%,校正HR:2.05,95%CI:1.17-3.60,P =0.01),然而院外MACEs 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性降低(3.4%vs.2.0%,校正 HR:1.14,95%CI:0.4-3.25,P=0.80);基于臨床環(huán)境因素(包括:性別、BMI、既往消化道潰瘍病史、高血壓史、多支病變、基線血紅蛋白、甘油三脂、LDL-C、持續(xù)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療)建立的BRIC-ACS出血評(píng)分模型能夠合理預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后院外1年BARC≥2型出血風(fēng)險(xiǎn)(c-statistic:0.67;95%CI:0.62-0.73),其預(yù)測(cè)價(jià)值在NSTEMI、STEMI、糖尿病以及植入DES≥2個(gè)的亞組患者中效果更佳(c-statistic,≥0.70)。結(jié)論:在行PCI治療的ACS患者中,院外BARC≥2型出血與院外1年MACEs增加呈獨(dú)立正相關(guān);建立的BRIC-ACS出血評(píng)分對(duì)于院外1年BARC≥2型出血風(fēng)險(xiǎn)具有良好鑒別能力,尤其在缺血高危風(fēng)險(xiǎn)患者中預(yù)測(cè)能力更佳。第二部分:血漿HDL-C水平可預(yù)測(cè)行PCI治療的ACS患者的出血風(fēng)險(xiǎn)目的:在PCI術(shù)后接受替格瑞洛治療的ACS患者中,探索血漿HDL-C水平與主要出血之間的獨(dú)立相關(guān)性,并進(jìn)一步評(píng)估臨床現(xiàn)有出血風(fēng)險(xiǎn)模型聯(lián)合HDL-C對(duì)院外主要出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法:2013年9月至2015年8月期間連續(xù)募集住院期間行PCI術(shù)且接受替格瑞洛治療的ACS患者,并完成院外1,3,6,12個(gè)月隨訪。主要出血定義為PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生BARC≥3型(除外BARC4型)出血。分析了血漿HDL-C水平與主要出血的相關(guān)性;進(jìn)一步評(píng)估聯(lián)合應(yīng)用HDL-C,是否提高CRUSADE或PRECISE-DAPT出血評(píng)分對(duì)主要出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果:在符合入選標(biāo)準(zhǔn)且完成1年隨訪的734例患者中,BARC≥3型主要出血的累積發(fā)生率為3.1%(23/734)�；�血漿HDL-C水平升高(LnHDL-C0.207)與1年內(nèi)主要出血風(fēng)險(xiǎn)增加呈現(xiàn)獨(dú)立正相關(guān)(5.9%vs.2.5%,HR:2.91,95%CI:1.07-7.87,P=0.036);與CRUSADE出血評(píng)分相比,聯(lián)合LnHDL-C0.207與CRUSADE評(píng)分后預(yù)測(cè)1年內(nèi)主要出血風(fēng)險(xiǎn)的能力增加(AUC:0.63 vs.0.69);與CRUSADE≤40 且 Ln HDL-C ≤0.207 組患者相比,CRUSADE40 且 Ln HDL-C0.207組患者主要出血呈現(xiàn)約7倍(1.7%vs.11.1%,HR:6.93,95%CI:1.50-32.07,P=0.01)風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí),與PRECISE-DAPT出血評(píng)分相比,聯(lián)合LnHDL-C0.207與PRECISE-DAPT評(píng)分后預(yù)測(cè)1年內(nèi)主要出血風(fēng)險(xiǎn)的能力增加(AUC:0.64 vs.0.68);與PRECISE-DAPT25且LnHDL-C≤0.207 組患者相比,PRECISE-DAPT ≥25且 Ln HDL-C0.207組患者主要出血呈現(xiàn)約6倍(1.8%vs.10.5%,HR:6.23,95%CI:1.35-28.83,P=0.02)風(fēng)險(xiǎn)增加。結(jié)論:在住院期間行PCI術(shù)且接受替格瑞洛治療的ACS患者中,入院24小時(shí)內(nèi)血漿HDL-C水平與1年內(nèi)主要出血風(fēng)險(xiǎn)呈獨(dú)立正相關(guān);HDL-C的聯(lián)合應(yīng)用,提高了 CRUSADE和PRECISE-DAPT出血評(píng)分對(duì)主要出血事件的預(yù)測(cè)能力。第三部分:行PCI治療的ACS患者出血相關(guān)遺傳標(biāo)記物的探索目的:基于住院期間行PCI術(shù)且接受替格瑞洛治療的ACS患者的病例對(duì)照研究,探索出血相關(guān)的遺傳標(biāo)記物。方法:回顧性納入住院行PCI術(shù)且接受替格瑞洛治療的ACS患者1年內(nèi)發(fā)生主要出血的患者50例,并按照1:1比例匹配納入53例對(duì)照組患者。主要出血定義為PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生BARC≥3型(除外BARC4型)出血。在所有患者中行血小板活化和聚集過(guò)程以及抗血小板藥物代謝過(guò)程中相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點(diǎn)的檢測(cè)及分析。結(jié)果:50例主要出血患者中,消化道出血17例,顱內(nèi)出血13例,其他部位出血20例。對(duì)9個(gè)候選的SNPs(包括:COX-1(rs10306114和rs3842787)、P2Y12(rs6809699)、TBXA2R(rs2238631)、CYP4F1 1(rs1060463)、CYP2D6(rs28360521)、GPIBA(rs2243100)以及B4GALT2(rs1061781和rs1859728))與主要出血的相關(guān)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn):CYP4F11 rs1060463 GG突變基因型與ACS患者PCI術(shù)后1年內(nèi)消化道出血并發(fā)癥密切相關(guān)(47.1%vs.18.9%,P=0.046);P2RY12 rs6809699-A最小等位基因與ACS患者PCI術(shù)后1年內(nèi)顱內(nèi)出血并發(fā)癥密切相關(guān)(30.8%vs.11.3%,P=0.03)。結(jié)論:在住院期間行PCI術(shù)且接受替格瑞洛治療的ACS患者中,CYP4F11 rs1060463可能是PCI術(shù)后1年內(nèi)消化道出血并發(fā)癥的遺傳易感因素;P2RY12 rs6809699可能是PCI術(shù)后1年內(nèi)顱內(nèi)出血并發(fā)癥的遺傳易感因素。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R541.4
【圖文】：

Ａ：常壓常氧對(duì)照組Ｂ：海拔５０００ｍ／１２ｈ組Ｃ：海拔５０００ｍ／２４ｈ組Ｄ：海拔５０００ｍ／４８ｈ組逡逑Ｅ：海拔邋６０００ｍ／１２ｈ邋組邋Ｆ：海拔邋６０００ｍ／２４ｈ邋組邋Ｇ：海拔邋６０００ｍ／４８ｈ邋組逡逑

（六）不同海拔、低氧暴露時(shí)間后大鼠腦組織、支氣管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）邋ＴＮＦ－ａ，逡逑ＩＬ－６的水平變化逡逑與ＮＣ組相比，低氧處理組大鼠腦組織炎癥因子水平有不同程度的提高（圖６），逡逑具體表現(xiàn)為：與ＮＣ組相比，５０００ｍ低氧處理１２ｈ組ＴＮＦ－ａ，ＩＬ－６升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異逡逑（ｐ＜０．０５）；與５０００ｍ低氧處理１２ｈ組相比，５０００ｍ低氧處理２４、４８ｈ兩組ＴＮＦ－ａ，逡逑ＩＬ－６升高均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（ｐ＜０．０５）；但２４ｈ和４８ｈ兩組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與ＮＣ逡逑組相比，６０００ｍ低氧處理１２ｈ組ＴＮＦ－ａ，ＩＬ－６升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（ｐ＜０．０５）；與６０００ｍ逡逑低氧處理１２ｈ組相比，６０００ｍ低氧處理２４、４８ｈ兩組ＴＮＦ－ａ，ＩＬ－６升高均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差，逡逑異（ｐ＜０．０５）；但２４ｈ和４８ｈ兩組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。低氧組大鼠ＢＡＬＦ炎癥因子水逡逑平也有不同程度的升高（圖７）。逡逑ＮＣ邋ｇｒｏｕｐ逡逑Ｅ３邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／１２ｈ）逡逑Ｂ邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／２４ｈ）逡逑ＤＤｌ邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／４８ｈ）逡逑ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（６０００ｍ／１２ｈ）逡逑２５０－ｉ邐l:l:邐ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（６０００ｍ／２４ｈ）逡逑＂§邐占丁邐ＨＨ邋ｇ「ｏｕｐ（６０００ｍ／４８ｈ）逡逑埾邐＃邋Ｉ邋＊＊逡逑！邐ｉ邐４１！邐＾邐ｔ逡逑＾１５0．邐ｉ邐Ｉｎ邐ｉｉ邐ｉ＊逡逑ｌ邐W 逡逑ｉｌｉｌＬＩＩＩ逡逑圖６邋ＮＣ組和各低氧處理組大鼠腦組織炎癥因子水平逡逑注：＊與正常對(duì)照組相比，Ｐ＜０．０５；＃與５０００ｍ／１２ｈ低氧處理組相比，Ｐ＜０．０５；邋＊＊與逡逑６０００ｍ／１２ｈ低氧處理組相比

低氧處理１２ｈ組相比，６０００ｍ低氧處理２４、４８ｈ兩組ＴＮＦ－ａ，ＩＬ－６升高均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差，逡逑異（ｐ＜０．０５）；但２４ｈ和４８ｈ兩組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。低氧組大鼠ＢＡＬＦ炎癥因子水逡逑平也有不同程度的升高（圖７）。逡逑ＮＣ邋ｇｒｏｕｐ逡逑Ｅ３邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／１２ｈ）逡逑Ｂ邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／２４ｈ）逡逑ＤＤｌ邋ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（５０００ｍ／４８ｈ）逡逑ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（６０００ｍ／１２ｈ）逡逑２５０－ｉ邐l:l:邐ＨＨ邋ｇｒｏｕｐ（６０００ｍ／２４ｈ）逡逑＂§邐占丁邐ＨＨ邋ｇ「ｏｕｐ（６０００ｍ／４８ｈ）逡逑埾邐＃邋Ｉ邋＊＊逡逑！邐ｉ邐４１！邐＾邐ｔ逡逑＾１５0．邐ｉ邐Ｉｎ邐ｉｉ邐ｉ＊逡逑ｌ邐W 逡逑ｉｌｉｌＬＩＩＩ逡逑圖６邋ＮＣ組和各低氧處理組大鼠腦組織炎癥因子水平逡逑注：＊與正常對(duì)照組相比，Ｐ＜０．０５；＃與５０００ｍ／１２ｈ低氧處理組相比，Ｐ＜０．０５；邋＊＊與逡逑６０００ｍ／１２ｈ低氧處理組相比，Ｐ＜０．０５。逡逑３０逡逑

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2786494