【摘要】：肺癌在我國(guó)的發(fā)病率及死亡率均位居各類腫瘤的首位,且在逐年在上升。目前治療肺癌的方法仍然以手術(shù)、化療和放療為主。然而,放化療所用的抗腫瘤藥物毒副作用較大,大大降低了病人的生存質(zhì)量。中藥具有高安全性,毒副作用小的特點(diǎn),近年廣泛用于治療或輔助治療各類腫瘤疾病。但中藥仍然存在成分復(fù)雜,活性多樣豐富的問(wèn)題,難以對(duì)起效成分及藥效進(jìn)行準(zhǔn)確闡釋。這些缺陷使得中藥制劑難以進(jìn)行有效的質(zhì)量控制,也限制了中藥作為原料的制劑的開(kāi)發(fā)。為了解決這一問(wèn)題,首先需要明確中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。本課題組經(jīng)過(guò)多年中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的研究,提出中藥物質(zhì)基礎(chǔ) 組分結(jié)構(gòu)‖理論,認(rèn)為中藥作為一個(gè)有序的整體,存在各組分間及組分內(nèi)各成分間某種量比關(guān)系,在這種特定的量比關(guān)系下,可以發(fā)揮中藥最佳的藥效。因此我們將這種量比稱為組分的結(jié)構(gòu),從而可以闡釋中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。人參為臨床上常用的補(bǔ)益類中藥,主要含有人參皂苷、人參多糖、肽類和脂肪酸等多種成分,研究表明人參中主要發(fā)揮藥效的是人參皂苷和多糖成分。從1968年開(kāi)始各國(guó)的先進(jìn)研究者開(kāi)始研究人參皂苷的抗腫瘤藥效。研究發(fā)現(xiàn)人參的炮制品—紅參中存在一些具有較強(qiáng)抗腫瘤藥效但含量極微的人參皂苷成分,即人參稀有皂苷成分。而這些成分在生曬參中不存在。臨床上,也已經(jīng)有人參稀有皂苷成分單體作為原料的制劑作為腫瘤血管生長(zhǎng)因子抑制劑用于腫瘤的輔助治療。然而人參皂苷抗腫瘤的研究?jī)H局限于單一成分或者提取物的研究,無(wú)法從根本上闡釋人參皂苷抗腫瘤的藥效物質(zhì)基礎(chǔ),各組分生物藥劑學(xué)性質(zhì)亦不明確,很大程度上限制了其制劑的開(kāi)發(fā)。本課題組基于組分結(jié)構(gòu)理論,通過(guò)體內(nèi)外抗腫瘤藥效實(shí)驗(yàn)探究人參皂苷的物質(zhì)基礎(chǔ),優(yōu)化組分結(jié)構(gòu)。采用新型納米技術(shù)設(shè)計(jì)組分新劑型,以增加組分的溶解度、肺癌靶向性及抗腫瘤藥效。主要研究?jī)?nèi)容分為以下幾個(gè)部分:1.抗腫瘤作用為導(dǎo)向的紅參稀有皂苷組分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及優(yōu)效性評(píng)價(jià)對(duì)人參皂苷中具有抗腫瘤藥效的代表性成分人參皂苷Rh_1、Rb_1、Rg_1、Rd、CK、Rh_2、Rg_3進(jìn)行組分結(jié)構(gòu)優(yōu)化,根據(jù)不同成分對(duì)整體抗腫瘤藥效的影響,最終確定人參稀有皂苷CK、人參稀有皂苷Rg_3、人參稀有皂苷Rh_2共同組成了人參皂苷抗腫瘤活性組分,因?yàn)槿N成分均為人參稀有皂苷,且主要存在于紅參中,所以將該組分稱之為紅參稀有皂苷組分。以紅參稀有皂苷組分對(duì)A549細(xì)胞的抗腫瘤藥效為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用比率設(shè)計(jì)結(jié)合非線性曲面數(shù)學(xué)模型優(yōu)化各成分的量比關(guān)系,得到紅參稀有皂苷優(yōu)化組分(RHSCs),其中各代表性成分的最佳比例為人參稀有皂苷CK:人參稀有皂苷Rg_3:人參稀有皂苷Rh_2=4.1:2.6:3.3。并采用體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)進(jìn)行藥效驗(yàn)證。結(jié)果表明,優(yōu)化后的紅參稀有皂苷組分抗腫瘤藥效優(yōu)于單一成分,且可抑制腫瘤細(xì)胞的遷移,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。2.紅參稀有皂苷組分的整體性質(zhì)評(píng)價(jià)及混合膠束的制備本部分對(duì)RHSCs的整體理化性質(zhì)進(jìn)行表征,檢測(cè)RHSCs中各成分平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)。采用夾角余弦函數(shù)檢測(cè)RHSCs中各成分之間的相似性,采用歐氏距離檢測(cè)RHSCs中各成分間的離散度,并引入質(zhì)量權(quán)重系數(shù)對(duì)RHSCs中成分的溶解性和油水分配系數(shù)進(jìn)行整合表征。結(jié)果表明,RHSCs整體水溶性較差,脂溶性較好。采用薄膜分散法制備紅參稀有皂苷組分混合膠束(RHSCs-M),選用Solutol~?HS15和TPGS制備混合膠束,Solutol~?HS15具有較好生物相容性及增溶作用,TPGS可以通過(guò)抑制P-pg逆轉(zhuǎn)多藥耐藥,已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)作為具有安全性的注射劑輔料。采用馬爾文粒徑儀和透射電鏡對(duì)混合膠束的粒徑、電位和形態(tài)進(jìn)行表征。結(jié)果表明,所制備RHSCs-M可以極大的增加RHSCs的溶解度,溶解度提升超過(guò)500倍,混合膠束粒徑均一,為球形或類球形,平均粒徑為47.32nm,包封率為96.02±0.85%,載藥量為6.69±0.07%。3.紅參稀有皂苷組分混合膠束腫瘤靶向性及體內(nèi)外抗腫瘤藥效評(píng)價(jià)制約抗腫瘤注射劑發(fā)揮藥效的另一個(gè)因素是腫瘤靶向性較差。本部分以熒光染料代替藥物,通過(guò)體外細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)?zāi)M腫瘤細(xì)胞對(duì)混合膠束的攝取。結(jié)果表明,混合膠束可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取。采用活體成像方法檢測(cè)混合膠束尾靜脈注射后的腫瘤靶向性。結(jié)果表明,載熒光染料的混合膠束在注射4h后達(dá)到腫瘤部位,并且24h后腫瘤部位仍然有熒光表達(dá)。說(shuō)明混合膠束可以有效地增加RHSCs對(duì)肺癌組織的靶向性。分別采用體內(nèi)外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證混合膠束對(duì)RHSCs藥效的增強(qiáng)作用。結(jié)果表明制備成混合膠束后,RHSCs的體內(nèi)外細(xì)胞增殖的抑制作用均有所增強(qiáng),且混合膠束對(duì)免疫系統(tǒng)沒(méi)有明顯抑制作用,具有較高的安全性。
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R284
【圖文】：

江蘇大學(xué)碩士學(xué)位論文分炮制后含量為生曬參中 20%左右，紅參中檢測(cè)到 Rg3、Rh2等在生曬參圖譜中未見(jiàn)響的皂苷成分[26]。體外模擬人參皂苷 Rb1在腸道菌群作用逐級(jí)脫糖基的代謝差異，結(jié)果表人參皂苷 Rb1在大鼠體內(nèi)腸道菌群作用下的代謝途徑為先產(chǎn)生人參皂苷 Rd，然后逐漸可測(cè)到 F2 和 CK[27]。PDS 與 PTS 主要代謝途徑見(jiàn)圖 1.1

圖 2.1 不同皂苷成分腫瘤抑制效應(yīng)曲線圖（效應(yīng)曲線從左至右分別代表人參皂苷 Rh2、Rg3、CK、Rh1）Figure 2.1 Tumor inhibition effect curves for different ginsenosideseffect curves represent ginsenosides Rh2, Rg3, CK, and Rh1 from left to right, respe

江蘇大學(xué)碩士學(xué)位論文=27.24717-3.21033X-1.92421Y+0.3563X2+0.30261Y2+0.06877X數(shù) R2=0.938，因此，說(shuō)明方程與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較為吻合，可進(jìn)行處方預(yù)測(cè)例給藥的細(xì)胞 IC50值，X 為人參稀有皂苷 CK 的比例，Y 為人參稀有0，可根據(jù) X，Y 得出人參稀有皂苷 Rh2的比例。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2778660