【摘要】：苦參堿是中藥苦參的主要活性成分,此外苦參中還含有槐果堿、氧化苦參堿、氧化槐果堿、槐定堿、槐胺堿等。苦參堿具有廣泛的生物活性,如抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗肝纖維化、免疫調(diào)節(jié)、心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用、神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)作用等,因此有多種苦參堿制劑在臨床使用。對苦參堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾,尋找活性好、毒性低的新型先導(dǎo)化合物,是一個非常具有意義和挑戰(zhàn)性的工作。課題組前期研究結(jié)果表明:在苦參堿分子結(jié)構(gòu)中引入硫元素和疏水性基團(tuán)能夠改變苦參堿的理化性質(zhì)和生物活性。在深入研究苦參堿的構(gòu)效關(guān)系基礎(chǔ)上,本課題以槐果堿為起始原料,通過邁克爾加成反應(yīng)(Michael addition Reaction)、酰胺化反應(yīng)(Amidation Reaction)和烷基化反應(yīng)(Alkylation Reaction)將巰基苯基、苯甲酰基、肉桂酰基、芐基、二硫代甲酸酯結(jié)構(gòu)、哌嗪基等疏水性基團(tuán)引入到槐果堿結(jié)構(gòu)中,設(shè)計合成了系列的新型苦參堿衍生物,以期改善苦參堿的脂水分配系數(shù),尋找到生物活性更好的先導(dǎo)化合物。本文共設(shè)計合成了五個系列共85個新型苦參堿衍生物:Ⅰ系列化合物以槐果堿為起始原料,通過邁克爾加成反應(yīng)在13位引入取代巰基苯基而形成;Ⅱ系列化合物以槐果堿為起始原料,先通過硫代試劑將其硫化為硫代槐果堿,然后通過邁克爾加成反應(yīng)在13位引入取代巰基苯基而形成;Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ系列化合物則都以槐果堿為起始原料,通過邁克爾加成反應(yīng)在槐果堿的13位引入二硫代甲酸酯結(jié)構(gòu)和哌嗪基形成中間體S,然后中間體S分別與取代苯甲酸、取代肉桂酸和取代溴芐發(fā)生酰胺化反應(yīng)和烷基化反應(yīng),在中間體S結(jié)構(gòu)中引入取代苯甲�；⑷〈夤瘐；腿〈S基而形成。經(jīng)檢索文獻(xiàn),均為首次報道。所有化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過1H NMR、13C NMR和ESI-MS確證。本課題測定了目標(biāo)化合物對人肝癌細(xì)胞(HCC-LM3)的體外增殖抑制作用。初步的藥理測試結(jié)果顯示:在濃度為0.1 mg/mL時,除極少數(shù)外,五個系列的苦參堿衍生物對HCC-LM3的體外生長均顯示出了一定的抑制作用,其中化合物Ⅰ14和Ⅲ14最優(yōu),IC50值分別為23.6μmol/L和1.76μmol/L,可為以后的苦參堿結(jié)構(gòu)修飾提供參考方向,其研究結(jié)果對于探索新型抗腫瘤藥物具有一定意義。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R284;R285
【圖文】：

Ⅰ系列衍生物對 HCC-LM3 人肝癌細(xì)胞毒活性 OD 值柱狀圖-20020406080100MSODaMrinetophocS…aⅠ1Ⅰ2Ⅰ3Ⅰ4Ⅰ5Ⅰ6Ⅰ7Ⅰ8Ⅰ9Ⅰ01Ⅰ1Ⅰ21Ⅰ31Ⅰ41Ⅰ51Ⅰ61Ⅰ71Ⅰ81Ⅰ91Ⅰ02Ⅰ12Ⅰ2Ⅰ32Ⅰ42抑制率（%）抑制率（%）

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2777816