【摘要】：目的:1、制備ICSII納米脂質(zhì)體;2、建立LC-MS方法測(cè)定大鼠血漿及組織中ICSII濃度;3、明確ICSII納米脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布行為。方法:1、采用Sephadex LH-20-微柱離心-高效液相方法測(cè)定ICSII納米脂質(zhì)體包封率。通過(guò)對(duì)離心次數(shù)、游離藥物干擾試驗(yàn)進(jìn)行考察,篩選ICSII納米脂質(zhì)體包封率測(cè)定的方法。ICSII納米脂質(zhì)體經(jīng)Sephadex LH-20微柱吸附后在相對(duì)離心力45 g,PBS離心洗脫7次的條件下可使納米脂質(zhì)體與游離藥物分離。方法學(xué)考察表明專屬性良好,在0.01-0.35 mg/m L范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系(R20.999);重復(fù)性良好,日內(nèi)精密度及日間精密度均RSD不大于2.00%,游離藥物回收率98.86%,游離藥物對(duì)脂質(zhì)體的測(cè)定幾乎不干擾。采用薄膜分散-超聲法制備ICSII納米脂質(zhì)體,并對(duì)制備工藝進(jìn)行單因素初步優(yōu)化。2、采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)方法測(cè)定ICSII納米脂質(zhì)體在大鼠血漿中ICSII的濃度。血漿樣品采用乙酸乙酯萃取,室溫氮?dú)獯蹈?甲醇復(fù)溶后進(jìn)樣,以淫羊藿次苷Ⅰ為內(nèi)標(biāo),色譜條件為:Gemini-Nx3μC18 110A Phenomenex色譜柱(150×3.0 mm,3μm),流動(dòng)相為0.25%甲酸水和0.25%甲酸乙腈,流速0.5 mL/min,進(jìn)行梯度洗脫。采用電噴霧離子源(ESI),正離子模式,多反應(yīng)離子監(jiān)測(cè)(MRM)進(jìn)行掃描,定量離子對(duì)為m/z 515.2/313.2(ICSII)和m/z 531.2/313.2(IS)。ICSII在大鼠血漿中的線性范圍為:3.80-760.00 ng/mL,R20.990;日內(nèi)、日間精密度的RSD均不大于8.39%,準(zhǔn)確度在±6.91%之間;提取回收率在84.98%~98.55%之間,RSD不大于8.44%;長(zhǎng)期穩(wěn)定性(4周)RSD值不大于11.25%;反復(fù)凍融(3次)穩(wěn)定性RSD值不大于5.19%;所建方法快速、靈敏、重復(fù)性好。12只SD大鼠,隨機(jī)分兩組,分別尾靜脈注射5 mg/kg的ICSII混懸液和納米脂質(zhì)體,lc-ms測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)血藥濃度,采用das3.2.8計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。3、組織分布實(shí)驗(yàn)首先在與血漿樣品相同的處理方法及測(cè)定條件基礎(chǔ)上,建立lc-ms方法測(cè)定組織中icsii的方法,icsii在大鼠組織中線性范圍為:3.83-766.00ng/ml,r20.99,日內(nèi)、日間精密度rsd不大于9.75%,準(zhǔn)確度在±9.31%以內(nèi);提取回收率在84.95%-97.6%之間,rsd不大于10.05%。方法快速、靈敏、重復(fù)性好。72只sd大鼠,隨機(jī)分兩個(gè)大組(icsii混懸液組,和icsii納米脂質(zhì)體組)12個(gè)小組,分別尾靜脈注射5mg/kg的icsii混懸液和納米脂質(zhì)體后,頸椎脫臼處死,取心、肝、脾、肺、腎,采用已建立lc-ms方法測(cè)定藥物在組織中的濃度。das3.2.8計(jì)算各組織藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果:1、脂質(zhì)體最優(yōu)制備工藝為icsii:磷脂:膽固醇=1:20:5(w:w:w),甲醇:0.5ml,氯仿:6ml,水化體積:3ml,超聲時(shí)間:30min。平均包封率為95.6%,透射電鏡觀察icsii納米脂質(zhì)體,呈球形或近似球形,平均粒徑86.7nm,多分散指數(shù)(polydispersityindex,pdi)為0.272。2、采用das3.2.8軟件計(jì)算大鼠尾靜脈注射icsii納米脂質(zhì)體及icsii原型藥物的藥時(shí)曲線及主要藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果t1/2z:原型藥物組1.81±0.67h,納米脂質(zhì)體組3.25±1.478h(p0.05),較原型藥物t1/2z明顯延長(zhǎng)。mrt(0-t)和mrt(0-∞)分別為原型藥物組0.45±0.39h和0.49±0.48h,納米脂質(zhì)體組為1.60±0.65h(p0.01)和2.22±1.03h(p0.01),較原型藥物組明顯延長(zhǎng)。aumc(0-t)和aumc(0-∞)原型藥物組為575.14±135.47h×h×ug/l和608.96±181.33h×h×μg/l,納米脂質(zhì)體組1328.73±692.10h×h×μg/l(p0.05)和2059.45±1478.74h×h×μg/l(p0.05),較原型藥物組明顯增大。3、通過(guò)對(duì)主要臟器中icsii濃度測(cè)定,采用das3.2.8計(jì)算分別計(jì)算納米脂質(zhì)體及原型藥物組的參數(shù)。心t1/2z:原型藥物組為0.80±0.30h,納米脂質(zhì)體組為1.21±0.29h(p0.05),較原型藥物組明顯延長(zhǎng)。脾mrt(0-∞):原型藥物組為0.34±0.31h,納米脂質(zhì)體組為:1.35±1.09h(p0.05),較原型藥物組明顯延長(zhǎng)。肺mrt(0-∞):原型藥物組為0.87±0.44h,納米脂質(zhì)體組為1.42±0.51h(p0.05),較原型藥物組明顯延長(zhǎng)。脾的一階矩曲線下面積aumc(0-t)和aumc(0-∞)分別為:原型藥物組為128.36±68.17 h×h×μg/L,納米脂質(zhì)體組357.22±258.46 h×h×μg/L(p0.05),較原型藥物組明顯增大。結(jié)論:本課題制備了包封率大于90%,粒徑小于100 nm,分散性良好的ICSII納米脂質(zhì)體。建立了快速、靈敏、可靠的測(cè)定ICSII在大鼠血漿和組織中濃度的方法。通過(guò)制備納米脂質(zhì)體,延長(zhǎng)了ICSII在血中的消除相半衰期和平均滯留時(shí)間。延長(zhǎng)了ICSII在大鼠心的半衰期,增加了脾、肺中平均滯留時(shí)間。血和脾中一階矩曲線下面積較原型藥物組大。
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R283.6;R285.5

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本文編號(hào)：2773884