【摘要】：α-細(xì)辛醇是課題組前期在研究“良關(guān)系”之君使藥對(duì)“遠(yuǎn)志-石菖蒲”和化學(xué)藥“細(xì)辛腦膠囊”時(shí),基于HPLC/SPE/NMR(600M)/Q-TOF-MS聯(lián)用技術(shù)發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),α-細(xì)辛醇具有良好的抗癲癇活性及安全性。對(duì)其進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的同時(shí)發(fā)現(xiàn)了反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸,且在大鼠血漿中的含量遠(yuǎn)高于α-細(xì)辛醇�？拱d癇活性研究,反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸也具有抗癲癇活性,因此,為更深入的探究抗癲癇活性的主要物質(zhì)為何,以及之前的關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)研究只局限于正常大鼠,所以本文在原有研究基礎(chǔ)上,進(jìn)一步開展α-細(xì)辛醇與反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常大鼠與癲癇模型大鼠中的代謝研究,歸納為以下三方面:1.建立α-細(xì)辛醇及其主要代謝產(chǎn)物(反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸)在正常大鼠血漿中的高效液相紫外檢測(cè)器(HPLC-UV)分析方法。通過(guò)對(duì)比正常大鼠與戊四唑(PTZ)誘導(dǎo)的癲癇模型大鼠經(jīng)灌胃和靜脈注射α-細(xì)辛醇后的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果,表明:(1)α-細(xì)辛醇(灌胃給藥)在正常大鼠與模型大鼠體內(nèi)代謝過(guò)程不同。α-細(xì)辛醇在癲癇模型大鼠的最大血藥濃度(Cmax)值高于正常大鼠的最大血藥濃度值;而正常大鼠的藥時(shí)曲線下面積(AUC(0-t))、AUC(0-∞)、平均滯留時(shí)間(MRT(0-t))、(MRT(0-∞))和消除半衰期(t1/2z)均高于模型大鼠,說(shuō)明癲癇狀態(tài)下α-細(xì)辛醇在血中的滯留時(shí)間短。其主要代謝產(chǎn)物(反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸)在正常大鼠中Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)、MRT(0-t)、MRT(0-∞)以及t1/2z均大于模型大鼠。(2)α 細(xì)辛醇(靜脈注射給藥)在正常大鼠與模型大鼠體內(nèi)代謝過(guò)程不同。α-細(xì)辛醇在模型大鼠中Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)均高于正常大鼠,而正常大鼠的MRT(0-t)、MRT(0-∞)與t1/2z均高于模型大鼠。反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常大鼠的Cmax與AUC(0-t)高于模型大鼠。(3)α-細(xì)辛醇在25-100 mg·kg-1的劑量范圍內(nèi)與其代謝產(chǎn)物(反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸)的最大血藥濃度(Cmax)與藥時(shí)曲線下面積(AUC(0-t)隨給藥劑量的增加呈現(xiàn)線性趨勢(shì),即α-細(xì)辛醇與反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常大鼠與模型大鼠體內(nèi)成線性代謝,正常大鼠與模型大鼠中α-細(xì)辛醇的生物利用度均較低,建議避免口服方式給藥。2.建立α-細(xì)辛醇與反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在大鼠各組織樣品中的高效液相紫外檢測(cè)器(HPLC-UV)分析方法,并研究了α-細(xì)辛醇與反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常與模型大鼠的組織分布。結(jié)果表明:(1)正常大鼠尾靜脈注射α-細(xì)辛醇5 min,濃度大小為:腦心腎脾肝肺,30 min只存在肝,脾,腦中,60 min與90 min在各個(gè)臟器中均未檢出;模型大鼠靜脈注射α-細(xì)辛醇5 min:腦心脾腎肝肺,30 min:腦肝心脾腎肺,60min:脾腎心肝腦肺,90min:腎脾心肺肝腦。(2)給正常大鼠尾靜脈注射α-細(xì)辛醇,測(cè)定反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸含量,5 min:腎肝肺心脾腦,30min:腎肺肝脾心腦,60min:肺腎肝心脾腦,90 min:腎心肝肺脾腦;給模型大鼠靜脈注射α-細(xì)辛醇,測(cè)定反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸含量,5min:腎心肝肺脾腦,60min:腎心肝肺脾腦,90min:腎脾心肝肺腦。α-細(xì)辛醇與反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在各組織中均有分布,其中α-細(xì)辛醇主要分布在腦、心、脾臟,30 min內(nèi),腦部含量最高;反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在腎臟中含量最高,腦部含量最少。3.建立了α-細(xì)辛醇在大鼠中的代謝產(chǎn)物鑒定方法,采用高效液相紫外檢測(cè)器(HPLC-UV)與液相色譜/離子肼質(zhì)譜(LC/MSDTrap)技術(shù),共鑒定出8種化合物,血樣中6種,尿樣中8種。其中,血樣、尿樣共有代謝產(chǎn)物:硫酸細(xì)辛醇酯、2,4,5三甲氧基肉桂酸葡萄糖醛酸酯、羥基2,4,5三甲氧基肉桂酸葡萄糖醛酸酯、順式-2,4,5三甲氧基肉桂酸、反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸。尿樣中獨(dú)有代謝產(chǎn)物3種:葡萄糖醛酸羥基細(xì)辛醇酯和葡萄糖醛酸細(xì)辛醇酯與未知;羥基細(xì)辛醇獨(dú)存于血樣中。
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R285.5

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 Lin-hu Ye;Bing-xin Xiao;Fang-rui Cao;Ying Zheng;Rui-le Pan;Qi Chang;;Identification of Icaritin Metabolites in Rats by LC-MS/MS[J];Chinese Herbal Medicines;2015年04期

2 PENG Yu-Shuai;LIU Li-Jia;ZHAO Can;YANG Xin;LIU Chen;WANG Ru-Feng;;Pharmacokinetics and tissue distributions of veratric acid after intravenous administration in rats[J];Chinese Journal of Natural Medicines;2015年07期

3 緒擴(kuò);龔晏;徐冰;田雨霏;王明希;張華錚;張宇忠;雷海民;;HPLC-HRMS鑒定抗癌先導(dǎo)物T-OA在鼠尿中的代謝產(chǎn)物[J];中國(guó)中藥雜志;2014年05期

4 何樂(lè);陳浩方;趙文君;田茸;;基于古籍文獻(xiàn)分析癲癇臨證方劑用藥規(guī)律的研究[J];甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2013年06期

5 倪剛;于德泉;;石菖蒲的化學(xué)成分研究[J];中國(guó)中藥雜志;2013年04期

6 李瑩;李曉倩;王興;辛秀;張衛(wèi)國(guó);王敏智;;天麻與鉤藤配伍前后天麻素在SHR大鼠肝臟和腎臟的分布與歸經(jīng)探討[J];中國(guó)藥房;2011年43期

7 黃紹平;李丹;;難治性癲的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展及前景展望[J];臨床兒科雜志;2009年11期

8 韓琳;湯道權(quán);印曉星;高媛媛;魏雅芹;;α-細(xì)辛腦的抗驚厥、抗癲癇作用及其機(jī)制研究[J];中國(guó)藥理學(xué)通報(bào);2009年07期

9 臧穎卓;范亞林;李虹;王維平;;癲癇發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀[J];腦與神經(jīng)疾病雜志;2009年01期

10 張瑞華;王玉平;孟繁花;杜會(huì)山;;癲癇的治療研究現(xiàn)狀[J];腦與神經(jīng)疾病雜志;2008年04期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前2條

1 蘭薇;基于“廣棗—冰片”配伍設(shè)計(jì)的沒(méi)食子酸冰片酯體內(nèi)外代謝研究[D];西北大學(xué);2013年

2 田亞平;抗腫瘤候選新藥CAT體內(nèi)代謝及其藥物代謝組學(xué)的LC-MS/MS分析方法研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前4條

1 張毅;三甲氧基肉桂酸-α-細(xì)辛醇酯抗驚厥作用及藥動(dòng)學(xué)研究[D];西北大學(xué);2015年

2 秦方剛;α-細(xì)辛醇及其衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗癲癇活性研究[D];西北大學(xué);2015年

3 魏華;創(chuàng)新藥物丹參素鈉的體內(nèi)分析及其代謝研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

4 佟美鴻;木豆有效成分時(shí)空變化、高效提取及抗氧化活性研究[D];東北林業(yè)大學(xué);2009年

本文編號(hào)：2771030