【摘要】：目的:雙煙酸姜黃素酯水溶性差生物利用度低。本課題將其制成納米粒,探索雙煙酸姜黃素酯納米粒最優(yōu)的輔料配比及工藝參數(shù)、質(zhì)量評價及生物藥劑學與藥物動力學性質(zhì),以期提高雙煙酸姜黃素酯的生物利用度。方法:(1)建立高效液相色譜方法測定雙煙酸姜黃素酯的含量并進行方法學考察,采用C18色譜柱(250mm×4.6mm,5μm),流動相為乙腈-0.5%醋酸溶液(65:35)、流速1.0m L/min;檢測波長:280 nm;柱溫:30℃;理論塔板數(shù)大于4000,分離度大于1.5,對稱因子0.96~1.03;(2)用薄膜-超聲法制備雙煙酸姜黃素酯納米粒,以包封率為評價指標,通過三因素三水平Box-Bebnken響應(yīng)面設(shè)計試驗法篩選納米粒輔料中硬脂酸、卵磷脂的用量及吐溫-80的濃度,并確定最優(yōu)處方輔料配比;以粒徑及包封率為評價指標,通過正交設(shè)計試驗、95%可信區(qū)間重疊法統(tǒng)計分析,優(yōu)選薄膜分散-超聲法制備煙酸姜黃素酯固體脂質(zhì)納米粒粒徑小、包封率高的工藝參數(shù)。(3)以飽和法測定雙煙酸姜黃素酯及其納米粒的平衡溶解度,以搖瓶法測定雙煙酸姜黃素酯及其納米粒的表觀油水分配系數(shù);(4)家兔體內(nèi)用HPLC法[同(1)]測定雙煙酸姜黃素酯含量的并進行方法學考察,另建立家兔體內(nèi)HPLC測定姜黃素含量的方法,以檢測與評價雙煙酸姜黃素酯及納米粒是否代謝或分解成姜黃素,采用家兔血藥濃度法進行體內(nèi)藥物動力學研究,家兔隨機分2組,每組3只家兔,測定不同時間血液中雙煙酸姜黃素酯及姜黃素的血藥濃度,繪制藥時曲線,描述血藥濃度經(jīng)時變化規(guī)律,求出達峰時間及達峰濃度。按統(tǒng)計矩法中的零階矩法計算家兔體內(nèi)雙煙酸姜黃素酯原料藥及其納米粒的AUC,用95%置信區(qū)間重疊法處理實驗結(jié)果并比較兩者差異。結(jié)果:(1)采用高效液相色譜法測定雙煙酸姜黃素酯其結(jié)果表明,雙煙酸姜黃素酯在5.2μg/m L?145.6μg/m L范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系良好,標準曲線為y=9756x-28.239,r=0.9996,n=9,雙煙酸姜黃素酯納米粒及原料平均回收率分別為100.1%,100.9%,RSD分別為1.260%,0.9950%。(2)納米粒制備工藝研究表明:納米粒的最佳處方輔料配比為硬脂酸80mg,卵磷脂150mg,吐溫-80(0.6%)20m L;制備雙煙酸姜黃素酯固體脂質(zhì)納米粒的最佳工藝參數(shù)為:水浴溫度40℃,茄型瓶旋轉(zhuǎn)速度80 r/min。制得的固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為107.8 nm,分散指數(shù)(PDI)為0.583,包封率為68.91%。(3)平衡溶解度和油水分配系數(shù)實驗結(jié)果表明,雙煙酸姜黃素酯原料藥在p H6.8時的溶解度最大,其納米粒在p H2.5時的溶解度最大。在不同p H中的平衡溶解度雙煙酸姜黃素酯納米粒比原料增大了38.3%。雙煙酸姜黃素酯原料藥的油水分配系數(shù)在p H 1.2,p H 5.8,p H 6.5,p H 7.8中l(wèi)g Pap值落在有利于體內(nèi)藥物的吸收范圍(lg Pap值1.69-1.98),而雙煙酸姜黃素酯納米粒除p H 2.5條件下lg Pap值皆大于2,其他lg Pap值落在有利于體內(nèi)藥物的吸收范圍(lg Pap值為1.36-1.98)。(4)采用高效液相色譜法測定體內(nèi)雙煙酸姜黃素酯含量其結(jié)果表明,雙煙酸姜黃素酯在0.084?525μg/m L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,標準曲線為結(jié)果為:y=50.377+2.1383x,r=0.997,n=8。雙煙酸姜黃素酯原料藥及其納米粒在家兔體內(nèi)的藥動學實驗結(jié)果表明,雙煙酸姜黃素酯原料及納米粒皆有兩個達峰時間,表明兩者皆有腸肝循環(huán),雙煙酸姜黃素酯原料藥雙峰的達峰時間皆短于雙煙酸姜黃素酯納米粒雙峰的達峰時間,說明雙煙酸姜黃素酯制成納米粒具有緩釋作用。兩者的第一個血藥濃度峰值雙煙酸姜黃素酯原料藥高于納米粒;第二個血藥濃度峰值雙煙酸姜黃素酯原料藥等同于納米粒;雙煙酸姜黃素酯納米粒AUC顯著大于原料藥,雙煙酸姜黃素酯納米粒AUC平均值是原料AUC平均值的2.49倍。說明雙煙酸姜黃素酯制成納米粒可顯著提高雙煙酸姜黃素酯的生物利用度;雙煙酸姜黃素酯在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中皆未代謝成姜黃素。結(jié)論:雙煙酸姜黃素酯制成納米粒增大了原料藥的平衡溶解度,納米粒相比原料藥更容易在胃腸道中吸收;納米粒和原料藥皆具有腸肝循環(huán);納米粒改善了其生物藥劑學與藥物動力學性質(zhì),提高了雙煙酸姜黃素酯的生物利用度;雙煙酸姜黃素酯制成納米粒具有緩釋作用。
【學位授予單位】：湖南中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R285.5
【圖文】：

圖 1 雙煙酸姜黃素酯化學結(jié)構(gòu)圖隨著生物醫(yī)學和藥學的發(fā)展，納米藥物載體已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)藥中。納米藥物載體包括納米乳、納米球、納米囊、納米脂質(zhì)體、納米粒等。紀 90 年代初，引入了一種新型膠體給藥系統(tǒng)—固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid

分別精密吸取對照品儲備液、原料供試品溶液10μl,納米粒供試品溶液以及空白納米粒供試品溶液5μL，注入高效液相色譜儀，按2.1色譜條件測定峰面積積分值，色譜圖分別見圖1、圖2、圖3和圖4。圖 1 雙煙酸姜黃素酯對照品

分別精密吸取對照品儲備液、原料供試品溶液10μl,納米粒供試品溶液以及空白納米粒供試品溶液5μL，注入高效液相色譜儀，按2.1色譜條件測定峰面積積分值，色譜圖分別見圖1、圖2、圖3和圖4。圖 1 雙煙酸姜黃素酯對照品

【參考文獻】

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本文編號：2768509