【摘要】：目的:研究復方中藥(銀菊散結(jié)顆粒、復方中藥一、復方中藥二和復方中藥三)對實驗性甲減小鼠甲狀腺功能減退及常見并發(fā)癥的治療作用,以及復方中藥對實驗性自身免疫性甲狀腺炎功效以及免疫調(diào)節(jié)作用,觀察復方中藥一初步臨床療效。采用CETSA實驗驗證,銀菊散結(jié)顆粒中的小分子藥物和靶標蛋白TSHR有結(jié)合。利用藥效團模型,從銀菊散結(jié)顆粒中篩選TSHR激動劑,探討其作用機制。方法:1.復方中藥的提取采用60%乙醇浸提法提取復方中藥一、復方中藥二和復方中藥三。2.復方中藥治療實驗性甲狀腺功能減退的藥效學研究采用化學誘導法制成甲減模型�；瘜W發(fā)光法檢測甲狀腺激素水平;HE染色觀察病理變化;Morris水迷宮和疲勞儀評估行為學變化。3.復方中藥治療自身免疫性甲狀腺炎的藥效學研究采用抗原佐劑免疫誘導法制成小鼠EAT模型�；瘜W發(fā)光法檢測TPOAb、Tg Ab以及甲狀腺激素水平;HE染色觀察病理變化;ELISA檢測TNF-α和IL-10;IHC檢測TNF-α、IL-10以及TGF-β1。以TPOAb、Tg Ab、TSH、FT4和FT3水平變化為指標,初步觀察復方中藥一對橋本氏甲狀腺炎患者的臨床療效。4.復方中藥的作用靶點及有效組分的初步研究利用CETSA實驗,檢驗復方中藥銀菊散結(jié)顆粒是否和TSHR蛋白有結(jié)合。通過已知的激動劑構(gòu)建藥效團模型,并進行模型驗證,從復方中藥銀菊散結(jié)顆粒中篩選TSHR激動劑。結(jié)果:1.復方中藥的提取復方中藥一、復方中藥二和復方中藥三中藥提取物為干粉,提取率分別為21%、24%和22%。2.復方中藥治療實驗性甲減的藥效學研究和空白組相比較,造模組血清FT4下降、TSH水平上升顯著,平均潛伏期增加,到達平臺的只數(shù)百分率下降,跑步時間顯著縮短(p(27)0.05)。和造模組相比較,各治療組血清FT4均有所上升;TSH水平顯著降低,其中復方中藥一高、低劑量組,復方中藥二高劑量組和復方中藥三高劑量組作用效果顯著(p(27)0.05);治療組平均潛伏期縮短;到達平臺的只數(shù)百分率上升,其中陽性對照藥銀菊散結(jié)顆粒,復方中藥一高劑量組和復方中藥二高劑量組上升顯著(p(27)0.05);各治療組跑步時間增加,其中,復方中藥一、二高劑量組增加跑步時間作用顯著(p(27)0.05)。病理結(jié)果顯示:和空白組相比,造模組甲狀腺組織濾泡上皮肥大,膠質(zhì)減少顯著。各治療組和造模組相比較,上皮細胞腫大程度減輕,膠質(zhì)增多。3.復方中藥治療實驗性自身免疫性甲狀腺炎的藥效學研究和空白組相比,造模組血清Tg Ab、TPOAb、TNF-α水平都升高,血清FT4、IL-10水平降低,甲狀腺組織TGF-β1、TNF-α表達增加,IL-10表達減少(p(27)0.05)。和造模組相比,各治療組Tg Ab、TPOAb、TNF-α水平均降低(p(27)0.05);FT4、IL-10水平均升高,其中,各治療組IL-10水平均升高(p(27)0.05);各治療組TGF-β1、TNF-α均顯著表達減少,IL-10均表達增加(P0.05),銀菊散結(jié)顆粒高劑量,復方中藥一高劑量組效果更好。病理結(jié)果顯示:和空白組相比,造模組淋巴細胞浸入程度顯著增多(p(27)0.05)。和造模組相比,各治療組淋巴細胞浸入程度降低(p(27)0.05)。其中,復方中藥一高劑量組,復方中藥三高劑量組更為顯著。復方中藥一對HT患者的臨床總有效率60%,優(yōu)于對照組。4.復方中藥的作用靶點及有效組分的初步研究CETSA實驗TSHR蛋白熱穩(wěn)定性提高。表明,復方中藥銀菊散結(jié)顆粒和TSHR蛋白有結(jié)合。通過驗證藥效團模型,激動劑檢出率為50%,且該模型的GH打分為0.875,進一步從銀菊散結(jié)顆粒的小分子數(shù)據(jù)庫中篩選出26個化合物。結(jié)論:1.四種復方中藥可以改善實驗性甲減小鼠的甲狀腺功能。2.四種復方中藥能夠減輕甲減并發(fā)記憶障礙以及疲勞。3.三種復方中藥可以降低EAT自身抗體,減少淋巴細胞浸潤。4.三種復方中藥能有效調(diào)節(jié)EAT小鼠免疫功能,逆轉(zhuǎn)Th1/Th2極化偏移。5.復方中藥一對HT患者療效較好,優(yōu)于對照組。6.CETSA實驗證明,銀菊散結(jié)顆粒中的小分子和TSHR蛋白有結(jié)合。7.通過構(gòu)建TSHR激動劑的藥效團模型及其驗證,從復方銀菊散結(jié)顆粒的中藥小分子數(shù)據(jù)庫中虛擬篩出化合物。
【學位授予單位】：遵義醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R285

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