發(fā)布時(shí)間：2020-07-15 06:36

【摘要】：近年來(lái),從傳統(tǒng)中藥姜黃中提取的姜黃素(Curcumin,Cur)在癌癥治療領(lǐng)域受到越來(lái)越多的關(guān)注。姜黃素是一種多功能化的天然酚性物質(zhì),研究者們通過(guò)對(duì)它的初步探討研究已經(jīng)判定姜黃素具有多種藥理作用,對(duì)乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌等癌癥有抑制作用,并且姜黃素藥源廣、價(jià)格低廉、產(chǎn)生的副作用少,因此在醫(yī)學(xué)上受到了很大推崇。另有實(shí)驗(yàn)證明姜黃素具有輔助化學(xué)治療的功效,即,它可以打破癌細(xì)胞的防御系統(tǒng),幫助化學(xué)藥物順利進(jìn)入癌細(xì)胞。姜黃素與化學(xué)藥物一道,對(duì)前列腺癌、膀胱癌、腸癌等腫瘤細(xì)胞株的聯(lián)合作用具有“一加一大于二”的加乘效果,遠(yuǎn)優(yōu)于兩者單獨(dú)的抗癌作用。然而因?yàn)榻S素存在不穩(wěn)定、溶解度低、生物利用度低、代謝率高等諸多缺點(diǎn)使其在臨床上的運(yùn)用受到很大限制。該問(wèn)題可以通過(guò)藥物制備技術(shù)與方法將姜黃素負(fù)載到納米載體上得到解決。硫化氫(Hydrogen sulfide,H_2S)被認(rèn)為是繼一氧化碳(CO)和一氧化氮(NO)之后的第三種氣體信號(hào)分子,與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病都有著密切的關(guān)系,參與了諸如神經(jīng)、泌尿、內(nèi)分泌、心血管、呼吸、消化、生殖系統(tǒng)以及感覺(jué)器官的功能調(diào)節(jié)過(guò)程并且對(duì)機(jī)體發(fā)揮重要作用,其生理學(xué)和病理生理學(xué)意義是現(xiàn)今學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)。近年來(lái),人們先后發(fā)現(xiàn)或合成了一些新的硫化氫供體。這些藥物分子同時(shí)具備硫化氫的生物學(xué)作用和其母體藥物本身的療效,能夠在體內(nèi)環(huán)境緩慢地釋放硫化氫,達(dá)到優(yōu)于硫氫化鈉的效果。在本研究中,我們利用水溶性透明質(zhì)酸(HA)作為藥物載體材料,通過(guò)化學(xué)反應(yīng)制備姜黃素納米顆粒(HA-Cur)。同時(shí),我們還制備了一種新型的H_2S供體前藥:HA-H_2S供體耦合物,并進(jìn)行了體外細(xì)胞研究,以測(cè)試HA-Cur、HA-H_2S供體以及這兩種耦合物的混合物對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用。我們的研究結(jié)果表明,每一種耦合物都可以抑制乳腺癌的生長(zhǎng),而聯(lián)合治療效果最好。目的:合成HA-H_2S供體,制備透明質(zhì)酸載姜黃素納米粒子(HA-Cur),并對(duì)其進(jìn)行各項(xiàng)表征、體外釋藥評(píng)價(jià)及體外抗腫瘤活性研究,通過(guò)觀察HA-H_2S供體、HA-Cur及HA-H_2S供體與HA-Cur混合物對(duì)癌細(xì)胞株增殖的抑制情況,初步探討HA-H_2S供體、HA-Cur及HA-H_2S供體與HA-Cur混合物對(duì)癌細(xì)胞株的抗癌效果。研究方法:1.利用透明質(zhì)酸(HA)與己二酸二酰肼(ADH)反應(yīng)合成己二酸二酰肼交聯(lián)透明質(zhì)酸(HA-ADH),以HA-ADH為水溶性載體材料與勞森試劑反應(yīng),制備水溶性緩釋H_2S供體(HA-H_2S),以透明質(zhì)酸(HA)為載體材料與姜黃素(Cur)反應(yīng),制備HA-Cur納米粒子,并利用核磁共振氫譜(~1H-NMR)、紅外光譜(IR)儀器對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。2.通過(guò)激光粒度與Zeta電位分析儀考察所制備的載姜黃素納米粒子的平均粒徑、多分散系數(shù)(PDI)和Zeta電位,采用高效液相色譜法測(cè)定HA-Cur的載藥量,同時(shí)采用透析法考察其在PBS緩沖液(pH 7.4,含0.5%的SDS)中的釋藥行為。3.采用MTT比色法考察不同濃度的Cur原料藥、HA-H_2S供體、HA-Cur及HA-Cur與HA-H_2S供體的混合物在體外對(duì)癌細(xì)胞的增殖抑制效果。結(jié)果:1.通過(guò)對(duì)紅外、核磁圖譜的解析發(fā)現(xiàn),我們合成了HA-ADH、HA-H_2S供體、HA-Cur耦合物,成功制備了HA-Cur納米粒子。其中HA-ADH的產(chǎn)率為61.0%,HA-H_2S供體的產(chǎn)率為73.9%。2.HA-Cur納米粒子的粒徑為268.5nm,載藥量為7.0%,96h的體外累積釋藥量為45.4%。3.Cur原料藥、HA-H_2S供體、HA-Cur及HA-H_2S供體與HA-Cur的混合物對(duì)MDA-MB-468乳腺癌細(xì)胞都有一定的抑制作用,其中HA-H_2S供體與HA-Cur的混合物對(duì)MDA-MB-468乳腺癌細(xì)胞的抑制效果最好。結(jié)論:我們成功合成了HA-ADH、HA-H_2S供體、HA-Cur,所制備的透明質(zhì)酸-姜黃素和透明質(zhì)酸-硫化氫供體納米粒子粒度分布均勻,表面Zeta電位的絕對(duì)值較大,在溶液中具有較好的穩(wěn)定性。HA-H_2S供體和HA-Cur單獨(dú)給藥都具有一定的抗癌效果,而混合給藥效果比單一給藥效果好。
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R283.6;R285

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2756117