發(fā)布時(shí)間：2020-07-14 23:01

【摘要】：目的:多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是世界上第二大常見的血液系統(tǒng)的惡性腫瘤,MM的主要臨床表現(xiàn)為不明原因骨痛、腎功能不全等。研究表明,骨髓微環(huán)境與MM的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的聯(lián)系,其是由基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞以及生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等組成。目前臨床常見的治療藥物有硼替佐米、沙利度胺等,但是在治療后會(huì)伴隨一系列不良反應(yīng)且復(fù)發(fā)率高。因此,我們急切地希望尋找到治療MM及調(diào)節(jié)MM骨髓微環(huán)境更為安全、有效的藥物。黃葵膠囊臨床上常用于治療慢性腎炎,以黃蜀葵花入藥,研究表明,其黃酮類成分能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。因此,我們分別探究了黃葵膠囊對(duì)MM的作用、黃蜀葵花單體對(duì)MM的作用及其對(duì)骨髓微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用。方法:我們首先在動(dòng)物水平上研究黃葵膠囊和蛋白酶體抑制劑硼替佐米(BTZ)對(duì)5TMM3VT骨髓瘤模型小鼠的生存時(shí)間的調(diào)節(jié)作用。其次運(yùn)用現(xiàn)代中藥化學(xué)分離純化的技術(shù)方法對(duì)黃蜀葵花進(jìn)行了黃酮類成分的分離,共得到9個(gè)化合物,并分別從MM細(xì)胞、成骨細(xì)胞誘導(dǎo)、破骨細(xì)胞誘導(dǎo)等多個(gè)方面對(duì)它們進(jìn)行驗(yàn)證篩選。通過(guò)MTT法檢測(cè)9個(gè)黃蜀葵單體對(duì)MM細(xì)胞增殖的影響。通過(guò)茜素紅染色法檢測(cè)黃蜀葵單體對(duì)小鼠胚胎成骨前體細(xì)胞MC3T3-E1細(xì)胞向成骨細(xì)胞誘導(dǎo)分化的影響。通過(guò)抗酒石酸酸性磷酸酶試劑盒檢測(cè)黃蜀葵花單體單體對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞Raw264.7細(xì)胞向破骨細(xì)胞誘導(dǎo)分化的影響�；谵D(zhuǎn)錄組測(cè)序方法對(duì)黃蜀葵單體在MM細(xì)胞、破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞三個(gè)層面上進(jìn)行了機(jī)制研究;并借助Western blot法對(duì)差異基因進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果:我們首先發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊對(duì)骨髓瘤小鼠具有顯著的抗腫瘤活性,與單用BTZ相比,黃葵膠囊能夠顯著延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間;其次,我們從黃蜀葵花分得了9個(gè)黃酮類化合物,分別是金絲桃苷(HK-2)、楊梅素-3'-O-β-D-葡萄糖苷(HK-3)、槲皮素-3-葡萄糖苷(HK-4)、Floramaroside F(HK-7)、楊梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷(HK-8)、二氫楊梅素(HK-9)、木犀草素-3-O-(3-乙酰氧基-6-對(duì)羥基桂皮酰氧基)-葡萄糖苷(HK-11)、8-(2"-pyrolidione-5"-yl)-quercetin(HK-B10)、8-(2"-pyrolidione-5"-yl)-quercetin-3-O-β-D-glucopyranoside(HK-E3)。在體外研究中,我們發(fā)現(xiàn)黃蜀葵花單體HK-11對(duì)MM細(xì)胞(ARP1、H929)增殖具有一定的抑制作用;HK-2、HK-3、HK-B10、HK-11能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞前體細(xì)胞MC3T3-E1向成骨細(xì)胞誘導(dǎo)分化。HK-8、HK-E3對(duì)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞Raw264.7向破骨細(xì)胞誘導(dǎo)分化同樣具有顯著的抑制作用;通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,我們分別發(fā)現(xiàn)了一些差異基因,通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HK-11有效抑制MM細(xì)胞中β-catenin的表達(dá);HK-8、HK-E3能明顯抑制破骨細(xì)胞誘導(dǎo)過(guò)程中NFATC1和BTK的表達(dá)。結(jié)論:鑒于體外和體內(nèi)的多維研究,我們發(fā)現(xiàn)其中黃蜀葵單體HK-11能夠抑制MM細(xì)胞的增殖,同時(shí)對(duì)成骨細(xì)胞分化具有顯著的促進(jìn)作用。這說(shuō)明黃蜀葵單體成分對(duì)MM的骨髓微環(huán)境的調(diào)節(jié)具有良好的選擇性及體內(nèi)外抗腫瘤活性,有望為抗多發(fā)性骨髓瘤藥物提高一個(gè)新的選擇。
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285
【圖文】：

第邋章黃葵膠呭在Ｃ５７ＢＬ／ＫａＬｗＲｉｊ小鼠５ＴＭＭ３ＶＴ模型中抗竹毮瘤作用研究．０５）。而值得關(guān)注的是，在黃葵膠囊與ＢＴＺ聯(lián)合用藥后，該組小鼠的生驗(yàn)組又顯著延長(zhǎng)0＜０．０１），說(shuō)明黃葵膠囊和ＢＴＺ可能具有協(xié)同治１０0１邐逡逑Ｉ邐一邋Ｃｏｎｔｒｏｌ逡逑

第邋章黃葵膠呭在Ｃ５７ＢＬ／ＫａＬｗＲｉｊ小鼠５ＴＭＭ３ＶＴ模型中抗竹毮瘤作用研究．０５）。而值得關(guān)注的是，在黃葵膠囊與ＢＴＺ聯(lián)合用藥后，該組小鼠的生驗(yàn)組又顯著延長(zhǎng)0＜０．０１），說(shuō)明黃葵膠囊和ＢＴＺ可能具有協(xié)同治１０0１邐逡逑Ｉ邐一邋Ｃｏｎｔｒｏｌ逡逑

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本文編號(hào)：2755618