【摘要】：人參(Panax ginseng C.A.Meyer)為我國(guó)五加科多年生草本植物。人參作為我國(guó)百草之王,具有豐富的藥用成分群,主要為人參皂苷、多糖、蛋白質(zhì)、揮發(fā)油、氨基酸、無(wú)機(jī)元素、肽類物質(zhì)、多種維生素、有機(jī)酸、生物堿、脂肪類、黃酮類、酶類以及甾醇等,其中人參皂苷為其主要藥效成分。臨床研究已經(jīng)證實(shí)人參皂苷對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有非常重要的保護(hù)和促進(jìn)作用,且人參根和花蕾中均含有不同種類的人參皂苷,其中代表性成分PPD型人參皂苷Rb1和PPT型人參皂苷Rg1不僅含量豐富,二者產(chǎn)生的藥效也不同。傳統(tǒng)上人參對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療已有幾千年的歷史,主要是學(xué)習(xí)、記憶障礙和情緒障礙等。有關(guān)人參制劑對(duì)抑郁癥的影響可追溯到兩千多年前的東漢時(shí)期由張仲景(150-219 A.D.)撰寫的《傷寒論》中記載的“小柴胡湯”,人參為該傳統(tǒng)方劑中的重要組分(柴胡30 g,黃芩18 g,人參18 g,半夏18 g,甘草18 g,姜黃18 g,酸棗仁12 g),并且該方劑已在臨床上用于抑郁癥的治療。2003年Kennedy和Scholey報(bào)道稱,人參的臨床適應(yīng)癥之一是抗抑郁。然而系統(tǒng)地對(duì)人參的抗抑郁作用及其在單胺類和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)元保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子方面作用機(jī)制的研究卻鮮有報(bào)道。(1)采用RP-HPLC法對(duì)6年生園參不同藥用部位中20種人參皂苷單體進(jìn)行含量分析,主要包括PPD型人參皂苷Rg5、F2、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Compound K、Rd、Rg3、Rh2和人參二醇;PPT型人參皂苷Rf、Rg1、Rg2、Re、F1、Rk3、Rh1、Rh4和人參三醇。結(jié)果發(fā)現(xiàn),人參須根、主根和花蕾中均含有不同種類的人參皂苷,其中人參皂苷Rb1和Rg1分別作為PPD型和PPT型的代表性成分,在須根、主根和花蕾中均含量豐富。不同樣品中20種人參皂苷總含量主要以人參須根水提物最高,其次為人參花蕾水提物、人參主根水提物、人參須根原粉和人參花蕾原粉,而人參主根原粉總含量相對(duì)較低。本文首次通過急性應(yīng)激模型和藥物誘發(fā)模型探討園參其不同藥用部位的抗抑郁作用,比較相同生藥量(1.5 g生藥/kg)下主根、須根、花蕾水提物和原粉以及人參總皂苷、人參皂苷Rb1和Rg1的抗抑郁活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在OFT中小鼠活動(dòng)無(wú)明顯差異的情況下,人參須根、花蕾及主根水提物不僅顯著降低正常小鼠在FST和TST中的不動(dòng)時(shí)間;逆轉(zhuǎn)利血平誘導(dǎo)小鼠眼瞼下垂、肛溫下降和運(yùn)動(dòng)不能;顯著增加5-HTP誘導(dǎo)小鼠甩頭次數(shù);且抗抑郁效果大體趨勢(shì)為須根水提物花蕾水提物主根水提物,這種差異可能與其所含人參皂苷的種類和含量有關(guān);人參須根、花蕾、主根原粉給藥卻不產(chǎn)生抗抑郁活性,其原因可能與其有效成分人參皂苷口服后膜通透性、活性膽汁排泄及生物轉(zhuǎn)化降低導(dǎo)致的生物利用度差有關(guān);本文意外的發(fā)現(xiàn)是PPD型人參皂苷Rb1具有顯著的抗抑郁活性,盡管近幾年來(lái)人們多集中于人參皂苷Rg1的抗抑郁活性研究,對(duì)人參皂苷Rb1的抗抑郁活性卻鮮有報(bào)道。以上結(jié)果證明,基礎(chǔ)性成分人參皂苷Rb1也許可作為抗抑郁藥物有效成分的新靶點(diǎn),接下來(lái)本文系統(tǒng)性探討了人參皂苷Rb1抗抑郁效果。(2)通過引用神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑(NAN190、酮色林、昂丹司瓊、哌唑嗪、育亨賓、SCH23390、氟哌啶醇、荷包牡丹堿、酮色林),激動(dòng)劑(NMDA、巴氯芬)及再攝取抑制劑(氟西汀、瑞波西汀、非他酮)后可改變?nèi)藚⒃碥誖b1在急性應(yīng)激模型FST中的抗抑郁樣行為;同時(shí)檢測(cè)小鼠海馬CA3區(qū)和前額皮層中的神經(jīng)遞質(zhì)水平顯示:人參皂苷Rb1顯著上調(diào)小鼠FST后5-HT、5-HIAA、NE、DA和GABA水平,下調(diào)Glu水平,而HVA和DOPAC沒有顯著差異。(3)通過建立小鼠CUMS模型觀察人參皂苷Rb1對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸及海馬CA3區(qū)和前額葉皮層神經(jīng)元、關(guān)鍵蛋白BDNF的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn):在小鼠自主活動(dòng)無(wú)明顯變化的前提下,與CUMS模型組比較,人參皂苷Rb1(10、20 mg/kg,i.g.)顯著增加小鼠體重及在SPT中的糖水偏愛程度,縮短小鼠在FST和TST中的不動(dòng)時(shí)間;顯著增加抑郁CUMS模型小鼠海馬CA3區(qū)和前額皮層中5-HT、5-HIAA、NE、DA和GABA水平,下調(diào)Glu含量,而HVA或DOPAC水平無(wú)顯著性差異;顯著上調(diào)抑郁CUMS模型小鼠海馬CA3區(qū)和前額皮層中BDNF水平;顯著抑制小鼠CRH mRNA水平、ACTH及CORT濃度的升高;顯著抑制小鼠海馬CA3區(qū)和前額葉皮層Caspase-3和Bax的表達(dá),上調(diào)Bcl-2的表達(dá)及Bcl-2/Bax比值。HE染色及Nissle染色結(jié)果顯示,人參皂苷Rb1(10、20 mg/kg,i.g.)干預(yù)后改善小鼠海馬CA3區(qū)和前額葉皮層神經(jīng)元細(xì)胞排列紊亂,神經(jīng)元細(xì)胞及尼氏小體數(shù)量減少,細(xì)胞形態(tài)異常等情況。(4)觀察TrkB受體拮抗劑ANA-12與人參皂苷Rb1聯(lián)合用藥后對(duì)抑郁CUMS模型小鼠海馬CA3區(qū)和前額葉皮層內(nèi)關(guān)鍵蛋白BDNF、AKT、ERK_(1/2)和CREB表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),ANA-12(0.5 mg/kg,i.p.)干預(yù)后并未改變小鼠海馬CA3區(qū)和前額葉皮層中BDNF的水平,卻能完全拮抗人參皂苷Rb1(20 mg/kg,i.g.)對(duì)TrkB受體及其下游蛋白表達(dá)的影響,顯著降低海馬CA3區(qū)和前額葉皮層中p-TrkB/TrkB、p-AKT/AKT、p-ERK_(1/2)/ERK_(1/2)及p-CREB/CREB的比值。綜上,人參具有顯著的抗抑郁樣作用,大體趨勢(shì)為:須根水提物花蕾水提物主根水提物,且水提物的抗抑郁效果優(yōu)于粉末給藥。除此之外,PPD型人參皂苷Rb1具有顯著的抗抑郁活性,盡管近幾年來(lái)人們多集中于人參皂苷Rg1的抗抑郁活性研究,對(duì)人參皂苷Rb1的抗抑郁活性卻鮮有報(bào)道。人參皂苷Rb1可能通過影響單胺能(血清素能,NE能和DA能)和氨基酸能(Glu能和GABA能)受體傳遞、保護(hù)抑郁CUMS模型小鼠HPA軸及海馬CA3區(qū)和前額葉皮層神經(jīng)元發(fā)揮其抗抑郁樣作用,其機(jī)制可能與BDNF-TrkB轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R285.5;R-332
【圖文】：

第一篇 文獻(xiàn)綜述第一章 抑郁癥的概述郁癥的病因抑郁癥的臨床異質(zhì)性和多樣性的原因，到目前為止，關(guān)于抑郁癥的病因切的定論，但隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的學(xué)者通過研究認(rèn)為抑郁癥的主要由遺傳[11-13]、神經(jīng)生物化學(xué)[14-16]、神經(jīng)免疫系統(tǒng)[17, 18]、神經(jīng)再生[19]泌系統(tǒng)[20, 21]、生物節(jié)律[22, 23]、社會(huì)心理[24]等因素綜合調(diào)控著。郁癥的發(fā)病機(jī)理抑郁癥的不同病因，諸多學(xué)者相繼提出了多種重要假說(shuō)，主要有以下幾

層中星形膠質(zhì)細(xì)胞間隙連接的超微結(jié)構(gòu)，上調(diào)前額葉皮層 還可減輕 CORT 誘導(dǎo)的間隙連接功能障礙[182]。人參皂苷 R僅影響海馬 BDNF 信號(hào)通路的激活和神經(jīng)發(fā)生所致還顯著核中蛋白激酶 A（Protein kinaseA，PKA）和 CREB 磷酸化水的降低[183-185]。皂苷 Rb1來(lái)，關(guān)于人參皂苷 Rb1 的抗抑郁作用少有報(bào)道。Liu 等[18 抗抑郁藥可能通過影響海馬 5-HT 含量和 5-HT1A受體表達(dá) Rb1 可劑量依賴性地降低動(dòng)物在絕望狀態(tài)下的不動(dòng)時(shí)間，不動(dòng)狀態(tài)的潛伏期。慢性中度應(yīng)激模型逐漸降低了大鼠的境的探測(cè)行為以及對(duì)糖水的喜好，人參皂苷 Rb1 對(duì)此具有皂苷 Rb1 在動(dòng)物行為學(xué)方面具有明顯的抗抑郁作用[187]。

圖 1.1 實(shí)驗(yàn)流程圖Fig.1.1 Experimental procedure1.2 實(shí)驗(yàn)方法1.2.1 人參不同藥用部位的制備人參為 6 年生園參（康美 1 號(hào)），在張連學(xué)導(dǎo)師指導(dǎo)下于 2015 年 9 月采自本實(shí)驗(yàn)室參田。將人參全草洗凈后分離出須根、花蕾和主根，各部位晾干并稱重。干燥后的人參須根、主根、花蕾部分粉碎成細(xì)粉（120 目篩），備用；部分制成

【參考文獻(xiàn)】

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