【摘要】：肝移植是拯救終末期肝病的最有效手段,術(shù)后使用以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案能夠大幅度減少排斥反應(yīng)發(fā)生率、改善移植物功能并降低皮質(zhì)激素類藥物的用量。但他克莫司治療窗較窄,容易出現(xiàn)血藥濃度過高或過低的異常值情況,對受者的短期和長期結(jié)果產(chǎn)生不良影響,所以關(guān)注他克莫司異常值具有重要意義。護肝片是肝移植后常用的保肝藥物,與他克莫司的體內(nèi)過程尚不明確,本文建立了護肝片的有效成分測定方法,為研究護肝片與他克莫司間的相互作用提供技術(shù)基礎(chǔ)。第一部分肝移植受者圍手術(shù)期用藥及他克莫司異常值原因分析目的:分析肝移植受者的術(shù)后用藥情況,探討他克莫司血藥濃度異常原因,為患者和醫(yī)師提供合理化建議。方法:利用醫(yī)院電子病歷查詢系統(tǒng)收集2015年1月至2018年10月在我院進行肝移植手術(shù)患者的病歷資料,并隨訪至2019年2月,內(nèi)容包括患者基本信息、他克莫司劑量和血藥濃度、術(shù)后用藥、并發(fā)癥和不良反應(yīng)情況等,通過查詢病歷并與患者溝通尋找他克莫司異常值出現(xiàn)的原因,給出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整建議。結(jié)果:共納入63例肝移植受者的病歷信息,術(shù)后均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+激素的三聯(lián)免疫抑制方案,每位患者平均用藥54種;對患者的他克莫司濃度進行分析,出現(xiàn)異常值的原因包括合并用藥、依從性差、劑量過高或過低、首次監(jiān)測、調(diào)整劑量、停用激素、未達穩(wěn)態(tài)、肝功能異常和感染等,其中合并用藥和依從性差是導(dǎo)致他克莫司血藥濃度異常的主要原因。結(jié)論:肝移植術(shù)后用藥復(fù)雜,應(yīng)注意藥物相互作用;他克莫司治療窗窄,要嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度。合并用藥和患者依從性差會導(dǎo)致他克莫司出現(xiàn)異常值,因此在合并使用其他藥物時應(yīng)增加監(jiān)測次數(shù),加強對患者的用藥教育,以提高其依從性。第二部分雙波長切換HPLC法同時測定護肝片中5種主要成分的含量目的:建立高效液相色譜法同時測定護肝片中綠原酸、牡荊苷、五味子醇甲、五味子甲素和五味子乙素的含量,為進一步研究護肝片與他克莫司的相互作用提供方法學(xué)支持。方法:將護肝片除去包衣并粉碎,用50%甲醇超聲提取,過濾后進樣分析。使用ZORBAX SB-C18(4.6 mm×150 mm,5μm)色譜柱,柱溫35℃,流動相為甲醇-0.2%磷酸水溶液梯度洗脫,流速1 ml/min,檢測波長0~20 min為340 nm,20~40 min為254 nm,進樣量20μL。結(jié)果:綠原酸、牡荊苷、五味子醇甲、五味子甲素和五味子乙素在各自范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,平均加樣回收率RSD均小于3%(n=6),對3批護肝片樣品進行了含量測定,其中五味子醇甲含量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論:建立了同時測定護肝片中綠原酸、牡荊苷、五味子醇甲、五味子甲素和五味子乙素含量的高效液相色譜法,該方法簡便準(zhǔn)確、穩(wěn)定可靠,可用于護肝片有效成分的測定。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R657.3;R286.0;O657.72
【圖文】：

圖 2 Tac 血藥濃度異常值原因分布Fig.2 Reasons for abnormal value of tacrolimus blood concentration52 個病例在他克莫司用藥期間，有 3 例合用伏立康唑，30 例合用五酯膠囊，30 例合用奧美拉唑，13 例合用蘭索拉唑，22 例合用護肝片，1例合用卡馬西平。其他藥物如硝苯地平、糖皮質(zhì)激素等也會影響他克莫司血藥濃度。五酯膠囊和護肝片具有保肝和降低轉(zhuǎn)氨酶的作用，臨床上常與他克莫司合用，對合用前后他克莫司血藥濃度的變化進行分析。以經(jīng)過日劑量（Dose，D）校正的他克莫司穩(wěn)態(tài)谷濃度（C0/D）做對比分析。30 例合并使用五酯膠囊的病例中，在加服五酯膠囊后第 3 天血藥濃度平均增加 119%，最大值 466%，最小值 13%，只有一例出現(xiàn)血藥濃度輕度下降（-9%），但在合用第 7 天比合用前增加 161%，可能是因為作用

圖 3 伏立康唑影響他克莫司代謝的機制Fig.3 Mechanism of voriconazole affecting the metabolism of tacrolimu(DrugAstands for voriconazole)除了遺傳因素外，伏立康唑與他克莫司的相互作用還受到其他因素響，包括年齡、合用前他克莫司的 C/D 值和紅細(xì)胞壓積等，本身伏唑的血藥濃度在個體中變異很大，因此很難做到針對個體的準(zhǔn)確預(yù)]。目前的做法是使用伏立康唑之前，先將他克莫司的劑量降低 1/3，使用過程中嚴(yán)密監(jiān)測他克莫司濃度。在停用伏立康唑后，立即增加他司劑量，并在 1 周后檢測濃度。3 與西羅莫司合用他克莫司與西羅莫司合用可減少各自單獨應(yīng)用可能出現(xiàn)的不良反而獲得不錯的長期生存率。專家建議腎移植術(shù)后采用西羅莫司聯(lián)合低他克莫司可獲得較好的臨床結(jié)果[31]，在我室進行血藥濃度監(jiān)測的一例

【參考文獻】

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本文編號：2753863