【摘要】：目的柴芩姜棗湯是劉清泉教授臨床治療原發(fā)性失眠的經(jīng)驗(yàn)方。此方由柴胡桂枝干姜湯合酸棗仁湯加減化裁而成,含有柴胡、黃芩、干姜、梔子、知母、茯苓、桂枝、赤芍、合歡皮、炒酸棗仁10味中藥材,具有寧心安神、疏肝解郁之功效。本課題組前期已進(jìn)行了柴芩姜棗湯的臨床觀察,確證了其對于原發(fā)性失眠的療效。為了將柴芩姜棗湯進(jìn)行新藥開發(fā),本課題進(jìn)行了柴芩姜棗湯治療原發(fā)性失眠的臨床前研究,包括柴芩姜棗湯提取工藝的篩選,柴芩姜棗湯對于兩種失眠動(dòng)物模型的藥效觀察,對PCPA誘導(dǎo)的失眠大鼠下丘腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及腦內(nèi)細(xì)胞因子含量的影響,以及急性毒性試驗(yàn)研究,初步探討柴芩姜棗湯作為治療原發(fā)性失眠藥物的成藥性。方法提取工藝的選擇與制備:采用3個(gè)工藝路線制備了柴芩姜棗湯提取物,通過比較催眠藥效及急性毒性篩選適宜的制備工藝。1、取小鼠90只,隨機(jī)分為9組,每組10只,即空白對照組、艾司唑侖片組、棗仁安神顆粒組,柴芩姜棗湯工藝1大、小劑量組,柴芩姜棗湯工藝2大、小劑量組,柴芩姜棗湯工藝3大、小劑量組,各組小鼠分別腹腔注射閾劑量的戊巴比妥鈉。記錄小鼠的睡眠時(shí)間。2、取90只小鼠,分組與給藥同上,給每只小鼠腹腔注射閾下劑量戊巴比妥鈉。觀察小鼠入睡只數(shù),計(jì)算入睡率。3、取96只大鼠隨機(jī)分為8組,每組12只。即空白組、PCPA模型對照組、艾司唑侖片組、棗仁安神顆粒組、柴芩姜棗湯工藝1大、小劑量組,柴芩姜棗湯工藝3大、小劑量組,連續(xù)給藥7天,處死動(dòng)物,稱取大鼠下丘腦重量,制成勻漿,低溫離心后取上清液。檢測下丘腦內(nèi)5-HT、5-HIAA、GABA、Glu、DA、NE含量,以及失眠大鼠腦內(nèi)IL-1β、TNF-α含量,觀察給藥后對PCPA模型大鼠下丘腦內(nèi)5-HT、5-HIAA、GABA、Glu、DA、NE含量以及失眠大鼠腦內(nèi)IL-1β、TNF-α含量的影響。4、急性毒性試驗(yàn)將60只大鼠按體重隨機(jī)分為3組即陰性對照組、柴芩姜棗湯工藝1組、工藝3組。陰性對照組給予無菌飲用水,工藝1組和工藝3組灌胃給藥,給藥后立即觀察動(dòng)物反應(yīng),并記錄每只大鼠反應(yīng)情況及動(dòng)物死亡只數(shù),連續(xù)觀察14天。結(jié)果1、柴芩姜棗湯工藝1、工藝3大劑量組(28.66g生藥/kg)均能顯著延長閾劑量戊巴比妥鈉小鼠的睡眠時(shí)間(P0.01),柴芩姜棗湯工藝2大、小劑量組與空白對照組比較對小鼠戊巴比妥鈉閾劑量睡眠時(shí)間的影響無明顯差異(P0.05)。但工藝1和工藝3對延長閾劑量小鼠的睡眠時(shí)間沒有顯著性差異。2、柴芩姜棗湯工藝1和工藝3大、小劑量(28.66、14.33g生藥/kg)組均可提高閾下劑量小鼠的入睡率(P0.01);工藝1和工藝3各給藥劑量組的入睡率沒有顯著性差異。柴芩姜棗湯工藝2大、小劑量組的入睡率明顯低于工藝1和工藝3,后續(xù)試驗(yàn)取消對柴芩姜棗湯工藝2大、小劑量組的探索。3、與空白對照組相比,模型組大鼠下丘腦的5-HT含量明顯降低(P0.05),模型組大鼠5-HIAA含量明顯下降(P0.05);模型組大鼠下丘腦GABA含量明顯降低(P0.05)、Glu含量明顯升高(P0.05),模型組GABA/Glu比值明顯減小(P0.05);模型組大鼠下丘腦內(nèi)DA、NE含量明顯升高(P0.05);模型組大鼠IL-1β、TNF-α的含量均明顯升高(P0.01)。與模型組比較,柴芩姜棗湯對PCPA誘導(dǎo)的失眠大鼠下丘腦內(nèi)5-HT、5-HIAA含量顯著升高(P0.05);顯著升高GABA(P0.05);GABA/Glu比值明顯增大(P0.05)。顯著降低下丘腦DA、NE(P0.05);顯著降低腦組織IL-1β、TNF-α的含量(P0.05)。4、大鼠口服急性毒性試驗(yàn)(最大給藥量)觀察14天,未見大鼠死亡。除柴芩姜棗湯工藝1組給藥1周、給藥2周動(dòng)物體重與陰性對照組比較顯著降低外,其它未見明顯毒性反應(yīng)。結(jié)論動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,柴芩姜棗湯具有催眠作用,其機(jī)制可能與上調(diào)下丘腦中5-HT、5-HIAA、GABA含量;下調(diào)下丘腦內(nèi)Glu、DA、NE的含量,下調(diào)腦組織IL-1β、TNF-α的含量,并且能夠上調(diào)下丘腦GABA/Glu比例有關(guān)。柴芩姜棗湯催眠作用較好,適合柴芩姜棗湯的新藥開發(fā)。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R285.5
【圖文】：

柴芩姜棗湯工藝1、工藝3大劑量組(28.66g生藥/kg)均能顯著延長閾劑量小鼠的睡眠時(shí)間(P<0.01),但工藝1和工藝3在延長閾劑量小鼠的睡眠時(shí)間方面沒有顯著性差異。柴芩姜棗湯工藝2大、小劑量組與空白對照組比較對小鼠戊巴比妥鈉閾劑量睡眠時(shí)間的影響無明顯差異。結(jié)果見表1,圖1。1.5 結(jié)論

柴芩姜棗湯工藝1和工藝3大、小劑量組(28.66、14.33 g生藥/kg)均可提高閾下劑量小鼠的入睡率;但工藝1和工藝3各給藥劑量組小鼠入睡率沒有顯著性差異。柴芩姜棗湯工藝2大、小劑量組的入睡率明顯低于工藝1和工藝3。結(jié)果見表2,圖2。2.5 結(jié)論

治療后比較出結(jié)果為:與空白組比較,PCPA模型組大鼠體重變化顯著(P<0.05);柴芩姜棗湯工藝1大、小劑量組,工藝3大、小劑量組,艾司唑侖組,棗仁安神顆粒組與PCPA失眠大鼠模型組比較有顯著差異(P<0.05);柴芩姜棗湯工藝1大、小劑量組,工藝3大、小劑量組與艾司唑侖組大鼠比較無明顯差異(P>0.05),說明柴芩姜棗湯工藝1大、小劑量組,工藝3大、小劑量組與艾司唑侖組大鼠體重增加量相差不多。結(jié)果見表3,圖3。3.4.3柴芩姜棗湯對失眠模型大鼠睡眠潛伏期的影響

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本文編號：2751269