【摘要】：目的:(1)利用代謝組學技術研究丹梔逍遙散對慢性輕度不可預知性應激(Chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠模型的抗抑郁作用,分析丹梔逍遙散對抑郁癥大鼠血漿內源性代謝物變化的影響,以期闡明丹梔逍遙散抗抑郁作用的機制。(2)從藥動學角度考察丹梔逍遙散在比格犬體內對文拉法辛代謝的影響,為丹梔逍遙散與文拉法辛的相互作用研究及臨床合理用藥提供理論參考。方法:(1)選取開場實驗結果相近的雄性SD大鼠40只,隨機分為正常對照組(n=10)和實驗組(n=30)。通過CUMS程序對實驗組大鼠進行造模。造模成功后大鼠隨機分為抑郁模型組與丹梔逍遙散組,丹梔逍遙散組大鼠給予丹梔逍遙散,正常對照組與抑郁模型組大鼠給予等量的0.5%的羧甲基纖維素鈉混懸液,每天灌胃給藥1次,連續(xù)14天。實驗過程中以體重、糖水偏好實驗、開場實驗及強迫游泳實驗測定結果為指標評價建模效果及丹梔逍遙散的抗抑郁療效。實驗結束后采集大鼠的血漿樣本,利用超高效液相-四級桿-飛行時間串聯(lián)質譜(UPLC/Q-TOF-MS)技術檢測3組大鼠血漿代謝物的變化。采用正交偏最小二乘判別分析對UPLC/Q-TOF-MS數(shù)據(jù)進行模式識別,分析以丹梔逍遙散治療后抑郁癥大鼠血漿中內源性代謝物的變化,觀察丹梔逍遙散對抑郁模型組大鼠血漿代謝物的影響。(2)選取6只健康比格犬,采用自身對照方法,考察單劑量給予鹽酸文拉法辛片(10.28 mg?kg~(-1))(對照組)以及連續(xù)7天口服丹梔逍遙散(0.6 g?kg~(-1))后再給予鹽酸文拉法辛片(實驗組)的藥動學差異。利用已驗證的超高液相色譜串聯(lián)質譜(Ultra-high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)法測定血漿中文拉法辛及其代謝物N-去甲基文法拉辛(N-desmethylvenlafaxine,NDV)的濃度,經(jīng)DAS 2.0軟件計算藥代動力學參數(shù),SPSS 20.0軟件計算兩組數(shù)據(jù)是否有差異。結果:(1)行為學考察結果表明CUMS大鼠抑郁模型復制成功,且丹梔逍遙散具有一定的抗抑郁作用。利用UPLC/Q-TOF-MS代謝組學平臺,成功構建了大鼠血漿的偏最小二乘與正交偏最小二乘代謝輪廓分析模型(R2、Q2≥0.5),模型能夠較好地區(qū)分正常對照組、抑郁模型組與丹梔逍遙散組。最終從血漿中篩選出38個差異性特征代謝物。經(jīng)KEGG通路分析,血漿代謝中氨基酸代謝、脂質代謝、嘌呤代謝、催乳素信號通路、膽汁分泌等路徑影響權重較大,為主要代謝通路。(2)對照組和實驗組比格犬血漿中文拉法辛的t_(1/2)分別為(4.35±0.82)h和(3.27±0.63)h,C_(max)分別為(2267.26±252.89)ng?mL~(-1)和(1542.64±190.73)ng?mL~(-1),AUC_((0-∞))分別為(13934.79±3609.23)ng?h?mL~(-1)和(8001.91±2167.58)ng?h?mL~(-1)。對照組和實驗組NDV的t_(1/2)分別為(4.07±0.88)h和(4.75±1.52)h,C_(max)分別為(50.98±5.76)ng?mL~(-1)和(58.74±12.33)ng?mL~(-1),AUC_((0-∞))分別為(179.26±34.94)ng?h?mL~(-1)和(220.68±51.41)ng?h?mL~(-1)。結果顯示,聯(lián)用丹梔逍遙散后,文拉法辛的t_(1/2)降低(P0.05),C_(max)和AUC_((0-∞))均明顯降低(P0.01),代謝物NDV的AUC_((0-∞))增加(P0.05)。表明丹梔逍遙散能夠減少文拉法辛的血藥濃度,增加NDV的血藥濃度。結論:(1)本研究成功建立了大鼠CUMS抑郁模型。在大鼠的血漿中共找出38種與抑郁癥相關的差異代謝物,其中的24種能夠被丹梔逍遙散調節(jié)。表明丹梔逍遙散可能是通過調節(jié)苯丙氨酸代謝、花生四烯酸代謝、卟啉代謝、D-精氨酸和D-鳥氨酸代謝、甾類激素生物合成、不飽和脂肪酸的生物合成以及類固醇生物合成等代謝途徑,提高機體興奮性,發(fā)揮抗抑郁的作用。(2)在比格犬體內丹梔逍遙散減慢文拉法辛的吸收,誘導文拉法辛的代謝。
【學位授予單位】：河南科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

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