【摘要】：背景:急性心肌梗死(AMI)是在世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的疾病之一。再灌注治療是改善AMI患者預(yù)后的關(guān)鍵。但再灌注本身會(huì)增加心肌和冠脈循環(huán)的不可逆性損傷,導(dǎo)致梗死面積增加,即心肌缺血再灌注(MI/R)損傷。因此,在恢復(fù)心肌有效再灌注的基礎(chǔ)上,采取能夠改善MI/R損傷的心肌保護(hù)措施具有重要臨床意義。許多中藥在AMI中具有抗心肌缺血損傷、防止心室重構(gòu)和保護(hù)心功能的作用,其中作為甘肅省道地藥材的當(dāng)歸是常用藥物之一。然而,當(dāng)歸對(duì)心肌保護(hù)作用的活性成分尚不明確,其發(fā)揮療效的分子機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。目的:研究當(dāng)歸活性成分改善MI/R損傷的作用及分子機(jī)制。方法:1.運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法篩選當(dāng)歸對(duì)心肌保護(hù)作用的主要活性成分及可能的信號(hào)通路(第一部分)。2.采用體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)及分子生物學(xué)方法研究由網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出的當(dāng)歸活性成分—當(dāng)歸多糖(ASP)改善MI/R損傷的作用和SIRT1-AMPK-PGC1α信號(hào)機(jī)制(第二部分)。3.通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究ASP對(duì)lncRNA Oip5-as1的影響及Oip5-as1對(duì)SIRT1-AMPKPGC1α信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用(第三部分)。結(jié)果:1.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)ASP可能是當(dāng)歸保護(hù)心肌的重要活性成分,SIRT1-AMPK-PGC1α信號(hào)通路是潛在作用機(jī)理。2.細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ASP通過(guò)激活SIRT1-AMPK-PGC1α信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)線粒體、抗氧化應(yīng)激以及減少心肌細(xì)胞凋亡的作用。3.細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示ASP促進(jìn)Oip5-as1的表達(dá)豐度。Oip5-as1作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ce RNA)調(diào)控SIRT1 m RNA的表達(dá),進(jìn)而激活SIRT1-AMPK-PGC1α信號(hào)通路。4.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ASP改善MI/R損傷,促進(jìn)Oip5-as1的表達(dá)水平,上調(diào)SIRT1-AMPK-PGC1α信號(hào)通路。結(jié)論:1.利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選當(dāng)歸活性成分及其在心肌保護(hù)中的作用機(jī)制是一種可行的方法。2.ASP通過(guò)上調(diào)Oip5-as1表達(dá),激活SIRT1-AMPK-PGC1α信號(hào)通路,從而緩解氧化應(yīng)激,抑制線粒體凋亡途徑,最終減少細(xì)胞凋亡,改善MI/R損傷。
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285.5
【圖文】：

圖 1-1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究流程樣硬化性疾病中[9]，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)中藥心可舒片用于 β-1,4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶 1（beta-1,4-galactosylB4GALT2、蛋白激酶 C （protein kinase C Delta，PRKase，GCK）、G 蛋白 β 亞基（Gproteinsubunitbeta1，功能分析鑒定了氧化還原、谷胱甘肽合成和代謝、一生物合成、氨基酸代謝等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程。通路分析、神經(jīng)系統(tǒng)等方面的相關(guān)通路，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)作用。二陳湯是中醫(yī)臨床經(jīng)典方[10]，通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)靶點(diǎn)、藥物作用靶點(diǎn)，構(gòu)建其主要藥物成分-代謝物-篩選出二陳湯的 8 種主要成分，包括槲皮素、異鼠常春藤皂苷元、丁子香萜、芒柄花黃素、山柰酚；同時(shí)的作用靶點(diǎn)，13 個(gè)與二陳湯主要成分相關(guān)的代謝物，如活性氧代謝過(guò)程、循環(huán)系統(tǒng)血管功能、膠原生物合

蘭州大學(xué)博士學(xué)位論文 ASP 通過(guò) Oip5-as1 調(diào)控 SIRT1-AMPK-PGC1 通路改善 MI/R 損傷第三章 結(jié)果3.1 當(dāng)歸的多成分-多靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建通過(guò)使用 TCMSP、TCM-Mesh、BATMAN-TCM 數(shù)據(jù)庫(kù)和 PolySearch2工具，發(fā)現(xiàn)目前已經(jīng)鑒定的當(dāng)歸成分有 106 種，可作用的靶蛋白有 1291 個(gè)。成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖顯示（圖 3-1），既存在一種成分作用于多個(gè)靶蛋白，也存在多種化合物與同一個(gè)靶蛋白作用的現(xiàn)象，表明了當(dāng)歸多成分、多靶點(diǎn)的協(xié)同作用特點(diǎn)（圖 3-1）。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的方法[12]，可將這些成分劃分為有機(jī)酸類、揮發(fā)油類、苯酞類、多糖類及其它不能歸類者。

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本文編號(hào)：2735464