【摘要】：藥物的血腦屏障通透性是影響其中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥效的關(guān)鍵性質(zhì)之一,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)的重要研究?jī)?nèi)容。中藥方劑及中成藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用,已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)的重要資源。然而,針對(duì)中藥成分血腦屏障滲透性的研究卻相對(duì)缺乏。因此,有必要對(duì)中藥成分血腦屏障滲透性開(kāi)展相關(guān)研究。在血腦屏障滲透性研究方法中,計(jì)算機(jī)輔助血腦屏障滲透性評(píng)價(jià)方法具有其高通量、低成本、高效等優(yōu)點(diǎn)。因此,本論文將在化學(xué)藥血腦屏障滲透性預(yù)測(cè)模型對(duì)于中藥成分血腦屏障滲透性預(yù)測(cè)的適用性研究基礎(chǔ)上,應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)中藥成分血腦屏障滲透性開(kāi)展計(jì)算預(yù)測(cè)研究和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。主要研究?jī)?nèi)容如下:(1)中藥成分血腦屏障滲透性計(jì)算預(yù)測(cè)研究首先,對(duì)常規(guī)藥物血腦屏障滲透性預(yù)測(cè)模型對(duì)于中藥成分血腦屏障滲透性預(yù)測(cè)的適用性進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示,該類(lèi)模型對(duì)于中藥成分血腦屏障滲透性的預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確度等參數(shù)均顯著偏低,預(yù)測(cè)性能較差,并不適用于中藥成分等天然化合物的篩選。因此,基于支持向量機(jī)(SVM)、隨機(jī)森林(RF)、樸素貝葉斯(Naive Bayes)和概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(PNN)四種機(jī)器學(xué)習(xí)方法,以天然化合物數(shù)據(jù)集(NPD)為訓(xùn)練集,成功構(gòu)建了中藥成分特異性的血腦屏障滲透性預(yù)測(cè)模型,并將其應(yīng)用于大型中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)的篩選。結(jié)果顯示,該類(lèi)模型的準(zhǔn)確度均高于75%,且共識(shí)模型的準(zhǔn)確度高達(dá)85%,模型性能較佳。在中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)篩選中,11032個(gè)中藥成分中有4249個(gè)被預(yù)測(cè)為BBB+即可以通過(guò)血腦屏障,6783個(gè)化合物為BBB-即不能通過(guò)血腦屏障。(2)中藥成分血腦屏障滲透性體外PAMPA模型實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)應(yīng)用平行人工膜(PAMPA)-血腦屏障滲透性評(píng)價(jià)方法對(duì)中藥成分血腦屏障滲透性預(yù)測(cè)模型的中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)(TCMD)篩選結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示,32個(gè)待測(cè)中藥成分中有26個(gè)化合物的預(yù)測(cè)結(jié)果與驗(yàn)證結(jié)果一致,模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度約81%,模型外部預(yù)測(cè)性能較佳。(3)中藥成分滲透性體外血腦屏障細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)采用小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(bEnd.3細(xì)胞)構(gòu)建了血腦屏障細(xì)胞模型,并將其用于進(jìn)一步評(píng)價(jià)上一章PAMPA實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性且尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的4個(gè)中藥成分的血腦屏障滲透性。結(jié)果表明,在這4個(gè)中藥成分中,荷葉堿在血腦屏障細(xì)胞模型上具有較好的滲透能力,值得對(duì)其進(jìn)一步深入研究。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R285

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2720836