【摘要】：目的:中風是中老年人群中的高發(fā)病,具有高致殘率、致死率的特點,雖然可用組織纖溶酶原激活物(Tissue plasminogen activator,t-PA)治療,但t-PA只有很短的治療時間窗(3～4.5h),并有出血轉(zhuǎn)化、神經(jīng)毒性以及增加死亡率的副作用[1]。因此尋找更加有效的治療策略與藥物具有重要意義。網(wǎng)絡(luò)藥理學是新型發(fā)展起來的的現(xiàn)代新藥研究范式,強調(diào)“網(wǎng)絡(luò)靶標”在生物網(wǎng)絡(luò)、生物通路中的動態(tài)調(diào)節(jié)作用,具有整體性、系統(tǒng)性、動態(tài)性的特點,與中醫(yī)的整體觀、辨證論治特色不謀而合,是中醫(yī)復方現(xiàn)代化研究的強有力策略與方法,為深入探索中藥復方的“君臣佐使”組方機理、“異病同治”內(nèi)涵,治病作用機制等研究提供了有力工具。當歸芍藥散(Danggui-Shaoyao-San,DSS)出自《金匱要略》,由當歸、芍藥、川芎、白術(shù)、茯苓、澤瀉組成,具有補血活血、化瘀逐痰的功效,自20世紀80年代至今,在中風和神經(jīng)退行性疾病治療方面,表現(xiàn)出潛在的臨床應用價值[2,3]。本論文主要針對當歸芍藥散治療缺血性中風的作用機制研究,一方面采用網(wǎng)絡(luò)藥理學方法,從分子層面闡明了 DSS的“君臣佐使”、“異病同治”的生物學基礎(chǔ),從整體觀出發(fā),探討了 DSS治療缺血性中風的作用機制;另一方面基于大鼠中動脈栓賽(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)缺血性中風模型,觀察當歸芍藥散水提液與乙醇提取液對腦缺血再灌注損傷急性期的整體療效差異(源于當歸芍藥散原方原義),在此基礎(chǔ)上,以網(wǎng)絡(luò)藥理學方法所探索的當歸芍藥散治療疾病所涉及的內(nèi)涵基礎(chǔ)上,進一步深入探索當歸芍藥散乙醇提取物對腦缺血再灌注損傷的可能作用機制,最后采用高效液相色譜-紫外法(High performance liquid chromatography-ultraviolet,HPLC-UV)探索當歸芍藥散乙醇提取物中主要活性成分含量。方法:實驗一:基于網(wǎng)絡(luò)藥理學探索當歸芍藥散治療缺血性中風的作用機制研究我們通過權(quán)威中草藥數(shù)據(jù)庫與文本挖掘方法構(gòu)建DSS的化學成分數(shù)據(jù)庫;以吸收(Absorption,A)、分布(Distribution,D)、代謝(Metabolism,M)、排泄(Excretion,E)為參數(shù),篩選DSS中的活性成分;隨后采用隨機森林和支持向量機兩種算法對篩選的活性成分進行靶點預測;采用InteractiVenn網(wǎng)站與GluGO插件分別對作用靶點進行了協(xié)同機制、分子功能與生物過程分析;構(gòu)建活性成份、靶點、通路、疾病之間的相互作用網(wǎng)絡(luò);應用Cytoscape軟件對以上構(gòu)建的各種網(wǎng)絡(luò)做可視化處理;最后對復雜網(wǎng)絡(luò)做相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)分析,盡可能全面的挖掘其中蘊含的生物學意義。實驗二:基于MCAO模型大鼠探索當歸芍藥散對缺血性中風的保護作用機制研究當歸芍藥散中的當歸、芍藥、川芎、白術(shù)、茯苓、澤瀉以3:16:4:8:4:8的比例混合,一部分用于制作水煎劑:適量藥材8倍體積的蒸餾水浸泡1小時,煎煮1小時,收集濾液,濾渣再以6倍體積蒸餾水煎煮1小時,收集濾液并充分混合兩次濾液,最后冷凍干燥保存?zhèn)溆?一部分用于DSS乙醇提取物制備:70%乙醇以10倍量比浸泡過夜,超聲提取3次(1小時/次),合并三次提取液冷凍干燥備用。選擇270～290g的雄性SD大鼠,參考Longa,et.法建立大鼠MCAO模型。本實驗共涉及有5組實驗動物,即假手術(shù)組(SHAM)、模型組(MCAO)、DSS水提液組(DSS/W)、DSS乙醇提取物組(DSS/E或者DSS),以及SIRT1 特異性抑制劑EX527處理組(MCAO+EX527+DSS),其中 DSS/W 與 MCAO+EX527+DSS 組各 6 只,SHAM 組 1 4只,其他組各21只大鼠。各組大鼠在再灌注前30min給與相應處理:SHAM與MCAO組給與等體積的雙蒸水灌胃處理,DSS/W、DSS/E(DSS)以及MCAO+EX527+DSS實驗組分別給與12g/kg(生藥量/體重)的當歸芍藥散水提液或乙醇提取物治療(而MCAO+EX527+DSS在造模前已給予EX527處理)。大鼠處死前參考modifin ed Neurological Severity Score(mNSS)法給與神經(jīng)功能缺損評估。術(shù)后24h取腦組織,一部分腦組織應用TTC染色法觀察腦組織梗死面積大小,并進一步充分利用此腦組織進行相關(guān)蛋白的檢測:同時參考Garcia的方法評估大鼠腦組織的腦水腫情況(只有在進行DSS不同提取物對MCAO模型大鼠腦水腫影響差異試驗時使用)。另一部分進行冰凍組織切片,采用TUNEL染色法檢測腦組織皮質(zhì)與紋狀體細胞凋亡情況,免疫熒光法觀察3NT,采用HET、HKSOX-1探針觀察腦組織中活性氧情況;采用Western Blot(WB)法檢測腦組織蛋白 Caspase3、Ceaved-caspase3、Bcl2、Bax 蛋白的表達,觀察神經(jīng)元死亡情況;WB法檢測P47phox、P67phox、iNOS、以及SIRT1蛋白的表達情況,觀察腦組織氧化應激情況。實驗三:采用HPLC-UV檢測當歸芍藥散乙醇提取物中主要活性成分含量以當歸芍藥散乙醇提取物中的主要活性成分為研究對象,采用HPLC-UV技術(shù),應用安捷倫色譜柱(Eclipse Plus C18,4.6×250mm.5μm),乙腈(A)與 0.05%磷酸水(B)作為流動相,進行梯度洗脫。流動相A:B=95%-88%:5%-12%(0-15min):15-25min時的流動相A 88%等度洗脫;25-60min流動相A從88%變?yōu)?5%;60-80min流動相A從75%變?yōu)?5%;80-100min流動相A從45%變?yōu)?0%;100-120min流動相A從30%變?yōu)?%;120-130min流動性A5%等度洗脫;130-138min流動相A從5%變?yōu)?5%;138-145min流動相A95%等度洗脫。流速為1ml/min,柱溫為25℃,進樣量5ul,檢測波長為230nm。進行系統(tǒng)適用性檢測后,根據(jù)線性關(guān)系檢測得到當歸芍藥散中芍藥苷、芍藥內(nèi)脂苷、阿魏酸含量。結(jié)果:實驗一:基于網(wǎng)絡(luò)藥理學探索當歸芍藥散治療缺血性中風的作用機制研究本實驗采用網(wǎng)絡(luò)藥理學探索當歸芍藥散對缺血性中風疾病的作用機制,結(jié)果表明,DSS作為中藥復方所具有的“多成分-多靶點-多途徑”的內(nèi)涵有:DSS中有52活性成分,可作用于248個蛋白靶點,在這些靶點中,川芎與白芍各有特異性靶標58(24.07%)、40(16.60%)個,當歸雖然只有2個特異性靶點,但是其他靶點主要與川芎以及白芍重合(分別有56、25個),由此可知當歸可通過這些相同的作用靶點協(xié)同增強白芍與川芎的治療作用,同時白芍與川芎也有相互協(xié)同作用,說明它們在治療疾病起其主要作用,其他中藥在DSS中起次要治療作用。當歸芍藥散的“異病同治”基礎(chǔ)是DSS同時對中風、神經(jīng)退行性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病等有治療作用,是因為這些疾病間有相同的治病蛋白以及分子機制。具體而言,而DSS通過多種途徑參與缺血性中風的治療,主要包括調(diào)節(jié)谷氨酸興奮性毒性,線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂、以及神經(jīng)炎證等相關(guān)病理通路而對缺血性中風具有治療作用。實驗二:基于MCAO模型大鼠探索當歸芍藥散對缺血性中風的保護作用機制研究本實驗采用MCAO模型大鼠探索當歸芍藥散提取物對腦缺血再灌注損傷急性期的的保護作用機制。結(jié)果表明,在神經(jīng)功能缺損評估方面,與MCAO模型大鼠相比,DSS水提液(DSS/W,12g/kg)組大鼠灌胃治療后,大鼠的mNSS評分并沒有減少,而給與DSS乙醇提取物(DSS/E,12g/kg)灌胃干預后,大鼠的mNSS評分明顯減少(P0.05);在腦梗死范圍大小的影響方面,與MCAO模型大鼠相比,DSS/W組大鼠的梗死面積沒有減少,而DSS/E組大鼠的腦梗死面積顯著減少(P0.05):在腦水腫影響方面,與MCAO模型大鼠相比,DSS的水提物與乙醇提取物干預均未對腦水腫有治療作用。由此可知,DSS乙醇提取物比水提物對MCAO模型大鼠的整體療效更為明顯,因此在深入機制研究方面,我們只采用了 DSS乙醇提取物繼續(xù)探索對MCAO的作用機制研究。結(jié)果表明,與SHAM組相比,DSS乙醇提取物(DSS,12g/kg)灌胃治療后,DSS可顯著減少大腦皮層與紋狀體區(qū)域的凋亡神經(jīng)元數(shù)目,明顯減少Bax蛋白表達(P0.05),上調(diào)Bc12蛋白表達,下調(diào)Cleaved-caspase3/caspase3蛋白表達;在分子機制層面,與MCAO模型大鼠相比,DSS在再灌輸前30min干預后,大鼠腦組織中的活性氧O2-、3NT含量可顯著減少,對腦組織中的P46phox、P67phox、iNOS蛋白表達呈下調(diào)趨勢,而可顯著上調(diào)SIRT1蛋白表達;當采用SIRT1特異性抑制劑時,DSS對MCAO模型大鼠的缺血再灌注損傷保護作用消失。實驗三:采用HPLC-UV檢測當歸芍藥散乙醇提取物中主要活性成分含量本實驗采用HPLC-UV法探索當歸芍藥散乙醇提取物中主要活性成分含量測定。結(jié)果表明,系統(tǒng)適用性良好,對照品線性關(guān)系良好。經(jīng)HPLC測定并計算得出芍藥苷、芍藥內(nèi)脂苷、阿魏酸的含量分別為39.7412ug/mg,5.3411ug/mg,0.8221ug/mg。結(jié)論:(一)基于網(wǎng)絡(luò)藥理學的研究結(jié)論1.DSS中醫(yī)復方“多成分-多靶點-多途徑”的具體內(nèi)涵主要涉及:DSS有52個活性成分,可作用于248個蛋白靶點;分子水平的“君臣佐使”內(nèi)涵與中醫(yī)理論相符;“異病同治”的生物學基礎(chǔ)是DSS同時作用于多種疾病的共同致病靶標與分子機制。2.DSS主要通過調(diào)節(jié)谷氨酸興奮性毒性、線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)、鈣離子穩(wěn)態(tài)以及神經(jīng)炎證等病理過程對缺血性中風具有治理作用。由此可知,網(wǎng)絡(luò)藥理學應用于中醫(yī)復方研究的優(yōu)點在于它既可以宏觀把握復方的復雜性,又可以從微觀角度探秘復方復雜性的內(nèi)在機理,一大一小,一動一靜,可以使中醫(yī)復方以及所蘊含的中醫(yī)理論從模糊性走向具體化,可以為治療疾病提供更多的智慧。(二)基于MCAO模型大鼠以及HPLC-UV法的研究結(jié)論1.DSS乙醇提取物比DSS水提物對腦缺血再灌注損傷MCAO模型大鼠的整體療效更好。2.DSS乙醇提取物對腦缺血再灌注損傷急性期的保護作用主要通過抗氧化應激作用,其機制具有SIRT1依賴性。3.HPLC-UV方法操作簡單、快捷,準確、重復性好,可用于檢測DSS復方中的主要活性成分芍藥苷、芍藥內(nèi)脂苷、阿魏酸的含量。綜上所述,當歸芍藥散乙醇提取物對腦缺血再灌注損傷急性期的保護作用比水提液更好,可通過抗氧化劑應激(具有SIRT1依賴性)、抑制神經(jīng)元凋亡,減少腦梗死灶大小,緩減MCAO模型大鼠神經(jīng)功能缺損情況;當歸芍藥散乙醇提取物中主要活性成分芍藥苷、芍藥內(nèi)脂苷、阿魏酸的含量分別為39.7412ug/mg,5.3411ug/mg,0.8221ug/mg。
【學位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5
【圖文】：

血性中風具有治療作用，同時也有臨床研宄表明ＤＳＳ對缺血性中風、腦梗死以及無癥逡逑狀性腦梗死患者都有神經(jīng)保護作用。由此可知，ＤＳＳ是值得開發(fā)的的治療中風的新藥。逡逑第五節(jié)全文研究思路逡逑中醫(yī)學淵遠流長，一直擔負著保護華夏子孫生命健康與安全的使命。中醫(yī)復方是逡逑中醫(yī)整體觀與辨證論治的產(chǎn)物，是中醫(yī)臨床治療疾病的主要手段。如何繼承與發(fā)展這逡逑些經(jīng)典復方，是２１世紀的中醫(yī)學子的使命與職責所在。當歸芍藥散由醫(yī)圣張仲景所逡逑倉｜Ｊ，記載于《金匱要略》，由當歸、芍藥、川芎、茯苓、白術(shù)、澤瀉組成，原方原義逡逑主要用于治療婦人腹中絞痛的相關(guān)疾病，經(jīng)過后代醫(yī)家在中醫(yī)臨床上的不斷觀察與實逡逑踐，自２０世紀８０年代至今，當歸芍藥散越來越多的被用于缺血性中風的相關(guān)治療，逡逑表現(xiàn)出潛在的臨床應用價值，但是對其治療疾病的作用機制不甚清楚，其模糊性不僅逡逑阻礙了對當歸芍藥散自身的理解與認識，更是妨礙了其現(xiàn)代化的發(fā)展與臨床應用。逡逑本論文主要有兩大部分：第一部分為基于網(wǎng)絡(luò)藥理學探索當歸芍藥散治療缺血性逡逑中風的作用機制研究；第二部分為基于ＭＣＡ０模型大鼠驗證網(wǎng)絡(luò)藥理學研宄結(jié)果并深逡逑入探索當歸芍藥散治療缺血性中風的作用機制，以及檢測當歸芍藥散中主要活性成分逡逑含量。逡逑，）“”

圖２－１當歸芍藥散中５味中藥靶點分布圖逡逑注：ＡＳＲ：當歸；ＰＲＡ：白芍；ＣＲ：川芎；ＡＭＲ：白術(shù)；Ｐ：茯苓逡逑本研究中的基因富集分析結(jié)果如圖２－２與圖２－３，這些靶標涉及的分子功能（圖逡逑２－２）主要有離子轉(zhuǎn)運體活性、甾體類受體活性、氧化還原酶活性（比如雙加氧酶逡逑／ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ、單氧合酶／ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ），脂肪酶活性，水解酶活性以及Ｇ蛋白偶逡逑聯(lián)受體活性跨膜信號轉(zhuǎn)導活性等，說明這些靶點能夠調(diào)控機體能量平衡與氧化還原代逡逑謝。調(diào)節(jié)的生物過程（圖２－３）主要有激素介導的信號通路調(diào)節(jié)，Ｇ蛋白偶聯(lián)受體信逡逑號轉(zhuǎn)導途徑，細胞陽離子穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)血量，突觸傳遞的正負調(diào)控，整合素生物合成過逡逑程的負調(diào)節(jié)，活性氧物質(zhì)代謝過程，外在凋亡信號的負調(diào)節(jié)途徑和細胞死亡的負調(diào)控逡逑等，大多數(shù)生物過程涉及缺血性中風相關(guān)的鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、細胞死亡等病理過程。逡逑例如，在缺血性中風發(fā)生發(fā)展過程中的Ｎａ７Ｋ７Ｃａ：＇＋離子失衡、氧自由基過表達、興奮逡逑２２逡逑

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本文編號：2720220