發(fā)布時間：2020-06-18 04:14

【摘要】：研究丹酚酸A對糖尿病周圍神經(jīng)病變的保護作用,并深入研究其作用機制。采用自發(fā)性2型糖尿病KK-Ay小鼠給予丹酚酸A(0.3、lmg·kg-1)灌胃給藥8周,觀察小鼠體重、24h進食進水量、血糖、血脂、熱痛閾、機械痛閾及坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化,掃描電鏡檢測坐骨神經(jīng)髓鞘的超微結(jié)構(gòu)變化,觀察坐骨神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)以及神經(jīng)功能相關(guān)蛋白外周髓磷脂(P0)和神經(jīng)生長因子(NGF)蛋白表達的變化。采用大鼠雪旺細胞(RSC96)建立高糖損傷模型,給予丹酚酸A體外孵育,觀察氧化應(yīng)激及線粒體功能的變化;RT-PCR檢測炎癥因子mRNA的表達水平;報告基因、RT-PCR聯(lián)合高內(nèi)涵篩選、Western blot及計算機分子對接方法全面評價丹酚酸A對Nrf2啟動子活性、轉(zhuǎn)錄水平、核轉(zhuǎn)位、對Keap1/Nrf2信號通路的影響,以及丹酚酸A與Nrf2蛋白活性位點的相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),丹酚酸A能有效改善KK-Ay小鼠糖脂代謝異常;提高KK-Ay小鼠的機械痛閾,增加坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度,減輕受損的坐骨神經(jīng)髓鞘的超微結(jié)構(gòu)變化,上調(diào)P0和NGF蛋白的表達。丹酚酸A體外孵育可明顯保護高糖損傷的雪旺細胞活力,減少活性氧(ROS)的產(chǎn)生,降低總抗氧化能力(ABTS),降低氧化型谷胱甘肽(GSSG)和丙二醛(MDA)含量,上調(diào)抗氧化基因Sod、Gpx1 mRNA的表達。丹酚酸A顯著下調(diào)高糖損傷RSC96細胞中Mcp1、Icam1、116、Tnfα、Cox2等炎癥因子mRNA表達;增加線粒體含量,促進線粒體ATP產(chǎn)生,恢復(fù)線粒體膜電位,減少線粒體ROS的產(chǎn)生從而改善線粒體功能。丹酚酸A可明顯抑制Nrf2啟動子活性,下調(diào)Nrf2 mRNA表達水平,卻促進Nrf2核轉(zhuǎn)位,同時證實丹酚酸A可與Nrf2蛋白的多個活性位點直接結(jié)合。綜合上述結(jié)果,丹酚酸A具有明顯改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用,其機制可能與Nrf2介導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激、抗神經(jīng)炎癥及改善線粒體功能有關(guān)。作為保護糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物,丹酚酸A具有較好的臨床應(yīng)用前景。
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱商業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5
【圖文】：

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【參考文獻】

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1 牛子冉;徐曉娜;陳俞材;張惠芳;林溢煌;方蓮花;杜冠華;;丹酚酸A對異丙腎上腺素致小鼠心肌缺血的保護作用及其機制[J];中國藥理學(xué)通報;2015年12期

2 王楊;劉暢;;依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及機制[J];中國老年學(xué)雜志;2015年01期

3 劉美君;劉志誠;徐斌;;針灸治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評價[J];浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報;2014年11期

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本文編號：2718677