【摘要】：糖尿病腎病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(Diabetes mellitus,DM)最常見的微血管并發(fā)癥之一。隨著DN的進(jìn)展,患者將最終發(fā)展為終末期腎病(End-stage renal disease,ESRD)。在世界范圍內(nèi),DN已成為ESRD的首要致病因素。腎小球系膜細(xì)胞(Mesangial cells,MCs)細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多引起的腎小球纖維化是DN進(jìn)展的重要病理特征之一。在纖維化的過程中轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)/Smad信號通路活化,促進(jìn)MCs分泌膠原IV(Collagen IV,Col4)以及黏連蛋白(Fibronectin,FN)被認(rèn)為是DN纖維化的核心機(jī)制。除高血糖外,游離脂肪酸(Free fatty acids,FFAs)的升高被認(rèn)為是DN的危險(xiǎn)因素之一:FFAs可導(dǎo)致足細(xì)胞凋亡及MCs纖維化的發(fā)生。分化抗原簇36(Cluster of differentiation 36,CD36)介導(dǎo)的FFAs吸收增多是FFAs引起細(xì)胞損傷的主要機(jī)制之一。此外有報(bào)道指出瞬時(shí)受體電位陽離子通道6(Transient receptor potential cation channel 6,TRPC6)的激活與腎纖維化密切相關(guān)。因此DN時(shí),FFAs引起的腎小球纖維化可能與CD36介導(dǎo)FFAs吸收增多,并進(jìn)一步激活TRPC6及其下游轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子2(Nuclear factor of activated T cell 2,NFAT2)有關(guān)。黃芪甲苷(Astragalosides IV,AS-IV)是中藥黃芪的主要活性成分,具有抗炎、抗氧化等多種藥理活性。課題組前期實(shí)驗(yàn)已證實(shí)AS-IV對1型DN大鼠以及高糖刺激MCs的保護(hù)作用。而AS-IV對2型DN大鼠及FFAs刺激MCs引起的纖維化是否具有保護(hù)作用仍不明確。本研究旨在探討FFAs引起系膜細(xì)胞纖維化的相關(guān)機(jī)制以及AS-IV的保護(hù)作用。第一部分基于CD36/TRPC6/NFAT2探討棕櫚酸鈉介導(dǎo)糖尿病腎病腎小球纖維化的機(jī)制目的:棕櫚酸鈉(Palmitate,PA)刺激人腎小球系膜細(xì)胞(Human glomerular mesangial cells,HMCs)體外模型中探討CD36/TRPC6/NFAT2信號通路對纖維化的調(diào)控機(jī)制。并在高脂飲食(High fat diet,HFD)聯(lián)合低劑量鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的2型DN大鼠模型中做初步驗(yàn)證。方法:1.PA(200μM)刺激HMCs作為模型組,正常對照組含有等量牛血清白蛋白(Bovine serum albumin,BSA),具體分組如下:1.1正常培養(yǎng)HMCs分為(1)正常對照組,(2)PA 2h組,(3)PA 6h組,(4)PA 12h組,(5)PA 24h組。蛋白免疫印記(Western blotting)檢測TGF-β1、p-Smad2/3、FN、膠原IVα1鏈(Collagen Type IV Alpha 1 Chain,Col4A1),CD36及TRPC6蛋白表達(dá)。Western blotting及免疫熒光(Immunofluorescence,IF)法檢測NFAT2蛋白表達(dá)。油紅染色觀察細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積情況。1.2正常培養(yǎng)的HMCs分為:(1)正常對照組,(2)PA 0.5h組,(3)PA 2h組,(4)PA 6h組。熒光顯微鏡檢測各時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平。流式細(xì)胞法檢測PA刺激6h后細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平。1.3正常培養(yǎng)的HMCs分為:(1)正常對照組,(2)PA 6h組,(3)PA 6h+SKF96365組,(4)氟滅酸(Flufenamic acid,FA)組,(4)PA 6h+FA組,(5)磺基-N-琥珀酰亞胺基油酸酯(Sulfo-N-succinimidyl oleate,SSO),(6)PA 6h+SSO,(7)PA 6h+CD36si RNA組。熒光顯微鏡檢測細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平。1.4正常培養(yǎng)的HMCs分為:(1)正常對照組,(2)PA 24h組,(3)PA 24h+SKF96365組,(4)FA組,(5)PA 24h+FA組。Western blotting法檢測TGF-β1、p-Smad2/3、FN、Col4A1、TRPC6及NFAT2蛋白表達(dá)。1.5正常培養(yǎng)的HMCs分為:(1)正常對照組,(2)PA 24h組。IF檢測FN、NFAT2;CD36、NFAT2共表達(dá)情況。1.6正常培養(yǎng)的HMCs分為:(1)正常對照組,(2)PA 24h組,(3)PA 24h+NFAT2si RNA組。Western blotting法檢測TGF-β1、p-Smad2/3、FN及Col4A1的表達(dá)。1.7正常培養(yǎng)的HMCs分為:(1)正常對照組,(2)PA 24h組,(3)PA 24h+SSO組。Western blotting法檢測TGF-β1、p-Smad2/3、FN、Col4A1及NFAT2蛋白表達(dá)。BODIPY?FL C16探針檢測HMCs對FFAs的吸收。1.8正常培養(yǎng)的HMCs分為:(1)正常對照組,(2)PA 24h組,(3)SSO組,(4)PA24h+SSO組。油紅染色檢測HMCs脂質(zhì)沉積情況。1.9正常培養(yǎng)的HMCs分為:(1)正常對照組,(2)PA 24h組,(3)PA 24h+CD36si RNA組。Western blotting檢測TGF-β1、p-Smad2/3、FN、Col4A1及NFAT2蛋白表達(dá)。油紅染色及BODIPY?FL C16探針分別檢測HMCs脂質(zhì)沉積和FFAs的吸收。2.HFD飼養(yǎng)SD大鼠6周后,一次性腹腔注射(Intraperitoneal injection,ip)低劑量STZ(35 mg/kg)誘導(dǎo)DN大鼠模型。造模成功后,繼續(xù)給予HFD飲食8周。另設(shè)正常對照組,給予常規(guī)飲食,每組8只。實(shí)驗(yàn)過程中觀察各組大鼠一般狀況(精神狀態(tài),飲食飲水及小便情況),定期測定各組大鼠體重(Body weight),血糖(Blood glucose,BG)水平。8周后,代謝籠收集24小時(shí)尿液,測定24 h尿蛋白(Urinary protein,Upro),尿微量白蛋白(Microalbuminuria,ALB)及尿肌酐(Urine creatinnie,UCr)的含量;腹主動脈取血,測定血肌酐(Serum creatinine,SCr),尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN),甘油三酯(Triglyeride,TG),總膽固醇(Total cholesterol,TC)及FFAs的含量。HE染色觀察腎臟形態(tài)學(xué)變化;PASM,Masson染色以及電鏡觀察腎臟纖維化情況;免疫組織化學(xué)(Immunohistochemistry,IHC)法檢測各組大鼠腎臟CD36及NFAT2的表達(dá)。Western blotting法分別檢測各組大鼠腎組織中TGF-β1、p-Smad2/3、FN、Col4A1、CD36以及核蛋白NFAT2表達(dá)水平。結(jié)果:1.PA刺激HMCs后,總蛋白TGF-β1、p-Smad2/3、Col4A1、FN、CD36及核蛋白NFAT2水平顯著升高,并呈時(shí)間依賴性。2.PA刺激HMCs后,細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積增加,并隨時(shí)間累積逐漸增多。細(xì)胞內(nèi)Ca2+在PA刺激2h后開始增加,6h后細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平上升顯著。3.TRPC6通道抑制劑SKF96365及si RNA可顯著抑制PA誘導(dǎo)的TGF-β1、p-Smad2/3,Col4A1,FN以及核蛋白NFAT2的表達(dá)。4.TRPC6激活劑FA上調(diào)HMCs TGF-β1、p-Smad2/3、Col4A1、FN以及核蛋白NFAT2的表達(dá),并增加PA誘導(dǎo)纖維化的作用。5.SKF96365抑制PA誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多;FA則增強(qiáng)PA誘導(dǎo)的胞內(nèi)Ca2+水平上調(diào)。6.TRPC6蛋白表達(dá)在PA刺激模型中表現(xiàn)出反饋性調(diào)節(jié)特點(diǎn):PA刺激后TRPC6表達(dá)隨時(shí)間延長逐漸降低,而SKF96365則可以抑制TRPC6的下調(diào),相反FA刺激同樣可以下調(diào)TRPC6的表達(dá)。7.NFAT2 si RNA抑制PA誘導(dǎo)的TGF-β1、p-Smad2/3、Col4A1及FN表達(dá)增加。8.CD36抑制劑SSO可以減少FFAs的吸收并抑制PA誘導(dǎo)的TGF-β1、p-Smad2/3、Col4A1、FN及核蛋白NFAT2表達(dá)增加。9.SSO可誘導(dǎo)HMCs胞內(nèi)脂質(zhì)沉積并上調(diào)Ca2+水平。10.CD36 si RNA抑制HMCs對FFAs的吸收,減少胞內(nèi)脂質(zhì)沉積并降低Ca2+水平,抑制PA誘導(dǎo)的TGF-β1、p-Smad2/3、Col4A1、FN、CD36及核蛋白NFAT2表達(dá)增加。11.STZ造模后,DN組大鼠一般狀況較差,精神萎靡倦怠,毛豎無光澤,動作遲緩,體重銳減,水食攝取量及尿量明顯增加。BG、TG、TC、FFAs及腎功能相關(guān)指標(biāo):24h Upro、ALB、SCr、BUN較正常組顯著升高,肌酐清除率(Creatinine clearance,CCr)降低。DN組腎臟指數(shù)升高,腎臟HE染色提示系膜細(xì)胞增生顯著,PASM、Masson染色以及電鏡結(jié)果提示DN大鼠腎小球基底膜增厚,系膜基質(zhì)增多。Western blotting及IHC結(jié)果提示DN大鼠TGF-β1、p-Smad2/3、FN、Col4A1、CD36以及NFAT2蛋白表達(dá)水平均顯著升高。結(jié)論:1.PA可通過激活TGF-β1/Smad誘導(dǎo)HMCs纖維化。2.抑制TRPC6/NFAT2信號通路對PA誘導(dǎo)的HMCs纖維化具有保護(hù)作用。3.PA可通過誘導(dǎo)CD36表達(dá),促進(jìn)HMCs對FFAs的吸收,增加胞內(nèi)脂質(zhì)沉積。4.抑制CD36對PA誘導(dǎo)的HMCs纖維化具有保護(hù)作用,其機(jī)制可能與抑制TRPC6/NFAT2通路的激活有關(guān)。第二部分基于CD36探討黃芪甲苷對2型糖尿病腎病腎小球纖維化及氧化應(yīng)激的保護(hù)作用目的:在PA刺激HMCs模型以及2型DN大鼠模型中探討AS-IV對纖維化、氧化應(yīng)激及CD36的影響。方法:1.正常培養(yǎng)的HMCs分為:(1)正常對照組,(2)PA 24h組,(3)PA 24h+AS-IV不同劑量組(20,40,80μΜ)。Western blotting法分別檢測各組TGF-β1、p-Smad2/3、FN、Col4A1、NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4,NOX4)、p22phox及CD36蛋白表達(dá)水平。油紅染色檢測HMCs脂質(zhì)沉積。DCFH-DA及DHE探針法檢測細(xì)胞內(nèi)ROS的水平。2.正常培養(yǎng)的HMCs分為:(1)正常對照組,(2)PA 24h組,(3)PA 24h+SSO組,(4)PA 24h+AS-IV組(80μΜ),(5)PA 24h+SSO+AS-IV組(80μΜ)。Western blotting法分別檢測各組TGF-β1、p-Smad2/3、FN、Col4A1、NOX4及p22phox蛋白表達(dá)水平。BODIPY?FL C16探針檢測HMCs對FFAs的吸收。DCFH-DA及DHE探針法檢測細(xì)胞內(nèi)ROS的水平。3.復(fù)制2型DN模型,方法同第一部分。STZ造模成功后,隨機(jī)分為DN模型組(DN組),AS-IV(20,40,80 mg/kg)治療組及正常對照組,每組8只,連續(xù)治療給藥8周。一般情況觀察、生化指標(biāo)及腎臟病理檢測同第一部分。Western blotting及IHC法檢測各組大鼠腎組織中TGF-β1、p-Smad2/3、FN、Col4A1、NOX4、p22phox及CD36蛋白表達(dá)水平。結(jié)果:1.AS-IV抑制PA誘導(dǎo)的HMCs胞內(nèi)脂質(zhì)沉積和FFAs吸收,下調(diào)TGF-β1、p-Smad2/3、FN、Col4A1、NOX4、p22 phox及CD36蛋白的表達(dá),并減少ROS的生成。SSO對PA誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激同樣具有抑制作用,但聯(lián)用AS-IV其保護(hù)作用并未顯著增加。2.AS-IV治療組血糖,TG,TC,FFAs及腎功能相關(guān)指標(biāo):24h Upro,ALB,SCr,BUN較DN組顯著降低,CCr升高。腎臟HE、PASM及Masson染色均提示AS-IV治療后腎系膜增生及基底膜增厚較DN組顯著好轉(zhuǎn)。Western blotting及IHC結(jié)果顯示AS-IV組TGF-β1、p-Smad2/3、FN、Col4A1、NOX4、p22phox及CD36蛋白表達(dá)較模型組明顯降低。結(jié)論:1.AS-IV對2型DN大鼠腎臟纖維化和氧化應(yīng)激具有保護(hù)作用。2.AS-IV對PA誘導(dǎo)的HMCs胞內(nèi)脂質(zhì)沉積、FFAs吸收、纖維化及氧化應(yīng)激具有保護(hù)作用,其機(jī)制與AS-IV下調(diào)CD36表達(dá)有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5
【圖文】：

HMCs 不同時(shí)間后對 TGF-β1、p-Smad2/3、Col4A1 及 FN 表達(dá)的影響expression of TGF-β1, p-Smad2/3, Col4A1 and FN in HMCs after PA stie points. (A) TGF-β1, p-Smad2/3, Col4A1 and FN expression levels were dettting. (B-E) Densitometric analysis of TGF-β1, p-Smad2/3, Col4A1 and FN expressed as the mean ±SD, n=3.*p < 0.05,**p < 0.01 as compared with BSA.加 HMCs 細(xì)胞內(nèi) Ca2+水平及核內(nèi) NFAT2 的表達(dá) Ca2+熒光探針 Fluo-8AM 檢測細(xì)胞內(nèi) Ca2+水平，熒光顯微鏡下觀察激 HMCs 0.5h 后，細(xì)胞內(nèi) Ca2+水平未見顯著改變，2h 后細(xì)胞內(nèi)h 后 PA 組 Ca2+水平較 BSA 組顯著增高(Fig.2, p<0.01)。為了再次確 胞內(nèi) Ca2+的誘導(dǎo)作用，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測 PA 刺激 6h 后的 Ca2方法結(jié)果一致(Fig.3, p<0.01)，提示 PA 可誘導(dǎo) HMCs 胞內(nèi) Ca2+升

安徽醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文顯著升高(Fig.4 A)。Western blotting 及免疫熒光(Immunofluorescence, IF)進(jìn)一測 NFAT2 隨時(shí)間點(diǎn)變化的情況。Western blotting 結(jié)果顯示核內(nèi) NFAT2 水平在激 2h 后升高，并隨著 PA 刺激時(shí)間延長表達(dá)逐漸增加(Fig.4 B and C, p<0.05 1)。IF 結(jié)果同樣提示 NFAT2 表達(dá)隨 PA 刺激時(shí)間的延長而逐漸增加(Fig.5 or p<0.01)，且在 PA 刺激 6h 后即可觀察到 NFAT2 移位入核的趨勢。

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本文編號：2713490