發(fā)布時間：2020-06-14 16:28

【摘要】：高血壓病,是世界范圍內(nèi)威脅人類健康的流行病,目前全球患病率總體呈上升趨勢并且患者逐漸年輕化,因此我們對高血壓病防治的任務(wù)非常艱巨。近年來,植物化學(xué)資源越來越受到重視,資源廣而副作用小,應(yīng)用前景廣泛。丹參復(fù)方是依據(jù)中醫(yī)理論,由丹參、三七、決明子、山楂、川芎五種藥用植物復(fù)配而成的降壓經(jīng)驗方,對高血壓患者有一定的防治效果,但沒有詳細數(shù)據(jù)支撐,應(yīng)用受限。本文通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析其降血壓的理論基礎(chǔ),再根據(jù)體內(nèi)外實驗驗證降血壓效果及可能的降壓機制,為其合理開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。主要研究成果如下:(1)基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué),對丹參復(fù)方進行分析,一共篩選出106種活性化合物,221個潛在靶點,以及83條作用通路。GO分析發(fā)現(xiàn)潛在靶點可以作用于血壓調(diào)節(jié)、平滑肌收縮、一氧化氮生物合成、抗氧化、心肌組織生長等與高血壓緊密相關(guān)的生物過程。KEGG代謝通路顯示,丹參復(fù)方主要作用于血管內(nèi)皮生長因子通路、血管平滑肌收縮通路以及氧化應(yīng)激通路,能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮障礙,促進舒血管因子釋放以及調(diào)節(jié)糖脂代謝,達到降低血壓效果。(2)體外實驗發(fā)現(xiàn),丹參復(fù)方具有較好的還原力,對DPPH、O_2~-、OH自由基具有清除作用;具有結(jié)合牛磺膽酸鈉、甘氨膽酸鈉以及膽酸鈉的能力;具有抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用,IC_(50)為19.32 mg/mL。(3)采用高鹽高脂高果糖飲食誘導(dǎo),構(gòu)建高血壓大鼠模型,第八周末飲食誘導(dǎo)組大鼠收縮壓達到150-175 mmHg,舒張壓達到120-135 mmHg,極顯著高于空白對照組,造模成功。(4)丹參復(fù)方對高血壓大鼠具有顯著的降壓效果,高劑量組效果最好,血壓下降到140 mmHg/118 mmHg。通過檢測大鼠血液和臟器指標(biāo)發(fā)現(xiàn):1)丹參復(fù)方能顯著降低血管收縮因子含量,高劑量組中Renin、AngII、ET-1含量分別降低了18.37%、38.12%、37.94%;2)顯著提高舒張因子含量,高劑量組中NO含量提高52.24%,eNOS活性增強;3)顯著降低左心室肥厚指數(shù)和心臟系數(shù);4)調(diào)節(jié)血脂血糖,降低TG、TC、LDL-C、Insulin和UA含量,增加HDL-C含量;5)改善氧化應(yīng)激,顯著增強SOD和GSH-Px活性,降低MDA含量。以上結(jié)果表明丹參復(fù)方主要調(diào)節(jié)高血壓大鼠的RAS系統(tǒng)和內(nèi)皮功能,平衡血管收縮舒張因子,其次還能夠調(diào)節(jié)機體糖脂代謝異常和改善氧化應(yīng)激,通過多方面協(xié)同作用起到降血壓效果。
【學(xué)位授予單位】：合肥工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5;R-332
【圖文】：

圖 2. 1 化合物靶點與高血壓病相關(guān)靶點的交集Fig 2.1 Intersection of compound targets and hypertension-related targetsO 富集分析了驗證上述潛在靶點的有效性以及與高血壓的相關(guān)性，對靶點進行。將篩選得到的 221 個靶點映射到 string 數(shù)據(jù)庫，可以得到細胞組以及生物學(xué)組成三個方面的富集結(jié)果，見圖 2.2、2.3 和 2.4。通過集結(jié)果分析可知，靶點主要是作用于細胞質(zhì)，質(zhì)膜以及細胞核；對結(jié)果分析可知，靶點主要作用于核受體活性（nuclear receptor acti物酶活性（peroxidase activity）、腎上腺素能受體活性（adrenergic）、細胞因子活性（cytokine activity）、G 蛋白偶聯(lián)胺受體活性（Gd amine receptor activity）、RNA 聚合酶 II 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合（RNA polcription factor binding）、磷酸酶結(jié)合（phosphatase binding）等方面的轉(zhuǎn)錄以及信號傳遞多個過程，同時這些受體與其他蛋白質(zhì)一起調(diào)表達，從而控制生物體的發(fā)育，穩(wěn)態(tài)和代謝。其中，腎上腺素能受

血管反應(yīng)加強，動脈血壓升高；G 蛋白偶聯(lián)胺受體活性能夠調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的活動都受到它的調(diào)節(jié)，控制著很多自律的生理功能，包括血壓，心跳，消化等；兒茶酚胺包括去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺，涉及到心血管系統(tǒng)，兒茶酚胺分泌過量會導(dǎo)致血壓升高，嚴(yán)重時會引發(fā)心肌梗塞，而分泌過低會導(dǎo)致低血壓，因此兒茶酚胺含量水平與猝死、冠狀心臟病和心臟不充血等存在聯(lián)系。對生物過程富集分析表明，除去一些寬泛的生物過程，靶點主要參與了脂質(zhì)分解代謝過程、調(diào)節(jié)血壓、平滑肌收縮、炎癥反應(yīng)、一氧化氮（NO）生物合成過程、調(diào)節(jié)心肌組織生長等，這些過程都與高血壓緊密相關(guān)，其中 NO是最早被鑒定為內(nèi)源性舒張因子的物質(zhì)，有內(nèi)皮細胞在一氧化氮合酶的作用下產(chǎn)生[79]。NO 在調(diào)節(jié)血壓穩(wěn)定方面具有關(guān)鍵性作用，有研究表明增強 NO 信號表達與血壓降低有關(guān)，還能降低冠心病和外周性動脈疾病的風(fēng)險，NO 信號失活，能夠?qū)е卵獕荷仙齕80]。平滑肌細胞能夠釋放多種生長調(diào)節(jié)因子起到收縮和擴張血管的作用[81]，另外，越來越多的研究證明，炎癥反應(yīng)也與高血壓有關(guān)，如炎癥因子 C 反應(yīng)蛋白[82-83]，IL-6[84]，白細胞[85]等。通過 GO 分析，我們發(fā)現(xiàn)丹參復(fù)方的潛在靶點與高血壓密切相關(guān)，也說明了靶點篩選的可靠性。

【參考文獻】

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本文編號：2713053