【摘要】：固體材料的理化性質(zhì)在取決于其本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)的同時(shí),還受到晶格中分子堆積方式的影響。同一種化合物可以存在多種固體形態(tài),如多晶型、溶劑合物、共晶、鹽和無定形等。分子構(gòu)象或排列方式上的差異會(huì)顯著影響材料的理化性質(zhì),如熔點(diǎn)、機(jī)械性能、光學(xué)性質(zhì)及溶解度等。通過改變分子的構(gòu)象或排列方式,可以改變固體形態(tài),進(jìn)而達(dá)到調(diào)控化合物理化性質(zhì)的目的。晶體工程目前已經(jīng)在材料學(xué)、藥學(xué)以及其他領(lǐng)域中展現(xiàn)出重要的學(xué)術(shù)及應(yīng)用價(jià)值。本論文針對(duì)大黃素以及白屈菜紅堿展開固體化學(xué)研究,包括多晶型、溶劑合物、共晶和鹽型。兩者不僅是中藥活性成分,更是天然熒光分子。在大黃素的多晶型研究中,獲得了三種新的無水晶型、兩種不同的水合物和六種不同的溶劑合物,建立了它們之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系。著重于通過多晶型手段研究大黃素不同固體形態(tài)在光學(xué)性質(zhì)上的差異,從天然染料中發(fā)現(xiàn)了具有刺激響應(yīng)熒光性質(zhì)的染料。發(fā)現(xiàn)了大黃素不僅存在機(jī)械力致熒光顏色轉(zhuǎn)變(晶型I與無定形),還存在有機(jī)溶劑蒸汽致熒光顏色轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象。探索了大黃素在機(jī)械力、有機(jī)溶劑蒸汽感應(yīng)及可逆書寫方面的潛在應(yīng)用。根據(jù)單晶結(jié)構(gòu),利用前線軌道理論分析了大黃素不同固體形態(tài)存在熒光顏色差異的原因。還通過共晶技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)天然染料大黃素顏色的精細(xì)調(diào)控和顏色穩(wěn)定性的提高。另一方面,以具有離子化中心的天然產(chǎn)物白屈菜紅堿為例,在原有鹽酸鹽的基礎(chǔ)上,通過陰離子轉(zhuǎn)換得到其他鹽型,并依據(jù)所得每種新化合物獨(dú)特的固態(tài)轉(zhuǎn)化關(guān)系,借助鹽型的改變開發(fā)了對(duì)不同類型外界刺激產(chǎn)生可逆響應(yīng)的熒光材料。主要內(nèi)容如下:第一章:簡(jiǎn)述了晶體工程、刺激響應(yīng)材料的發(fā)展,以及多晶型、溶劑合物、共結(jié)晶和鹽的概念、制備方法、表征手段及不同固體形態(tài)對(duì)材料理化性質(zhì)的影響。第二章:機(jī)械力介導(dǎo)的天然染料可逆熒光轉(zhuǎn)化。在這一部分中提出了從天然染料中發(fā)現(xiàn)具有刺激響應(yīng)熒光性質(zhì)的染料,并以大黃素為例研究了晶型對(duì)熒光性質(zhì)的影響。得到了三種新的無水晶型I III,兩種水合物(半水合物HH及二水合物DH)。除晶型III外,其余晶型與水合物均已獲得它們的單晶,并通過X-射線單晶衍射解析了晶體結(jié)構(gòu)。隨后對(duì)獲得的固體形態(tài)(包括無水晶型、水合物和無定形)進(jìn)行了系統(tǒng)的固體化學(xué)表征,包括X-射線粉末衍射(XRPD)、形貌分析、固體熒光光譜(SFS)、熱分析、振動(dòng)光譜分析及吸濕性分析(DVS)。因?yàn)榇簏S素是傳統(tǒng)中藥活性成分,水溶性差,所以首先比較了所得固體形態(tài)的體外粉末溶出速率。除一水合物(MH)外,粉末溶出速率曲線先升高后降低的趨勢(shì)表明其余固體形態(tài)均會(huì)快速轉(zhuǎn)化為MH。因此,多晶型在改善大黃素水溶性方面的應(yīng)用價(jià)值有限。但是,這些固體形態(tài)在熒光顏色上存在著明顯的差異。隨后通過利用變溫XRPD、變速DSC、SFS及熱臺(tái)熒光顯微鏡等手段,對(duì)不同固體形態(tài)之間的轉(zhuǎn)換關(guān)系和對(duì)應(yīng)過程中伴隨的熒光性質(zhì)變化進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。研究表明,在室溫條件下,晶型I為熱力學(xué)穩(wěn)定晶型,晶型II及晶型III為亞穩(wěn)晶型,晶型II及晶型III在高溫下均可以轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸。HH與晶型II為類質(zhì)同晶,HH脫水后首先轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I,并隨著進(jìn)一步的加熱轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸;而DH在脫水后先轉(zhuǎn)化為晶型III,并在加熱下最終轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸。其中晶型I與無定形之間存在機(jī)械力介導(dǎo)的可逆熒光性質(zhì)轉(zhuǎn)化。因此,大黃素晶型I在機(jī)械力響應(yīng)以及可逆書寫領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。第三章:溶劑蒸氣介導(dǎo)的大黃素可逆熒光轉(zhuǎn)化。為了發(fā)現(xiàn)熒光性質(zhì)變化更為顯著的材料,之后則對(duì)大黃素開展進(jìn)一步的固體化學(xué)研究。隨后發(fā)現(xiàn)了六種大黃素的溶劑合物:甲醇合物S1、乙醇合物S2、丙酮合物S3、乙腈合物S4、氯仿合物S5和1,4-二氧六環(huán)合物S6。以上六種溶劑合物均得到了單晶,并利用X-射線單晶衍射解析得到了它們的晶體結(jié)構(gòu)。,并對(duì)這些溶劑合物進(jìn)行了熱分析以及熒光性質(zhì)表征。通過轉(zhuǎn)晶關(guān)系的研究,發(fā)現(xiàn)這些溶劑合物之間存在著可逆的有機(jī)溶劑蒸氣致熒光顏色轉(zhuǎn)變現(xiàn)象,并探索了這一現(xiàn)象在有機(jī)蒸氣感應(yīng)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。此外還探索了熒光最大發(fā)射波長(zhǎng)相差最大(S2-S4)這一可逆轉(zhuǎn)化過程在可逆書寫領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。通過深入地分析了不同溶劑合物分子間的作用方式,并對(duì)溶劑合物進(jìn)行了前線軌道計(jì)算,深入地研究不同溶劑合物熒光顏色差異產(chǎn)生的原因。通過單晶結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn),除π-π相互作用外,氫鍵相互作用同樣可以對(duì)最大激發(fā)波長(zhǎng)產(chǎn)生影響。前線軌道計(jì)算所得的軌道能極差也與溶劑合物熒光最大發(fā)射波長(zhǎng)的趨勢(shì)相對(duì)應(yīng)。第四章:共晶精細(xì)調(diào)控大黃素的顏色并改善顏色穩(wěn)定性。為了實(shí)現(xiàn)染料色調(diào)的精細(xì)調(diào)控和提高顏色穩(wěn)定性,我們通過超分子合成子的設(shè)計(jì),選擇合適并且結(jié)構(gòu)類似的小分子配體與大黃素進(jìn)行共晶研究。通過揮發(fā)法,共得到七種共晶以及它們的單晶:2EM-BPD、EM-BZA、EM-PCA、EM-2NIA、2EM-NIA、EM-PMA晶型I及EM-PMA晶型II。在這一部分中著重研究了這些共晶的光學(xué)性質(zhì),發(fā)現(xiàn)這七種共晶呈現(xiàn)出“黃-橘黃-深紅”的精細(xì)顏色梯度。通過X-射線單晶衍射解析,證實(shí)共晶單晶結(jié)構(gòu)中存在預(yù)期的合成子。隨后將單晶結(jié)構(gòu)分析與理論計(jì)算結(jié)合,發(fā)現(xiàn)共晶通過分子間電荷轉(zhuǎn)移、氫鍵相互作用影響體系中生色團(tuán)的共軛程度,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)染料顏色的調(diào)控。最后考察了大黃素共晶的顏色穩(wěn)定性。結(jié)果表明,在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(40oC 75%RH)后EM-PMA晶型I與EM-PMA晶型II與大黃素本身相比呈現(xiàn)出優(yōu)異的顏色穩(wěn)定性。第五章:鹽型轉(zhuǎn)換調(diào)控?zé)晒馊玖洗碳ろ憫?yīng)類型。單一分子由于存在的可逆固相轉(zhuǎn)變過程有限,因而難以對(duì)多種外界刺激產(chǎn)生可逆響應(yīng)。因此,在這一部分中嘗試通過對(duì)含有離子化中心的熒光染料進(jìn)行鹽型的轉(zhuǎn)換,以實(shí)現(xiàn)對(duì)不同類型的外界刺激產(chǎn)生可逆的響應(yīng)。我們以自然來源的熒光分子白屈菜紅堿為例,將其鹽酸鹽原料進(jìn)行鹽型轉(zhuǎn)化,成功的得到了硫酸氫鹽與甲磺酸鹽。通過對(duì)以上三種鹽的轉(zhuǎn)晶關(guān)系和熒光性質(zhì)研究我們發(fā)現(xiàn),白屈菜紅堿鹽酸鹽存在著可逆的水致熒光顏色轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象;而白屈菜紅堿硫酸氫鹽、白屈菜紅堿甲磺酸鹽則分別存在著可逆的機(jī)械力致熒光顏色轉(zhuǎn)變以及熱致熒光增強(qiáng)的現(xiàn)象。對(duì)白屈菜紅堿鹽型的轉(zhuǎn)化成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)熒光染料刺激響應(yīng)類型的調(diào)控。
【圖文】：

圖 1.2 共晶 AB 的溶解度隨配體 B 濃度變化的趨勢(shì)(黑色實(shí)線)he solubility of AB cocrystal with the change of the concentration of cof她們提出了反應(yīng)結(jié)晶法，即先將其中一個(gè)組分飽和，在其飽和一組分直至達(dá)到共晶的過飽和區(qū)域，此時(shí)共晶會(huì)析出。反應(yīng)結(jié)解度相差較大且兩組分在溶液體系中可以達(dá)到飽和的情況比備方法簡(jiǎn)單，可用于工業(yè)放大。但反應(yīng)結(jié)晶法也有一定的局限一組溶解度過大時(shí)，其難以在溶劑體系內(nèi)達(dá)到飽和，因此這類應(yīng)結(jié)晶進(jìn)行共晶篩選。此外，溶劑的大量使用可能會(huì)導(dǎo)致共晶或?qū)е鹿簿軇┖衔锏男纬�。卻法下溶解度過大的樣品，由于難以在溶劑體系內(nèi)達(dá)到飽和，因此法進(jìn)行共晶篩選。而使用揮發(fā)法時(shí)，樣品由于在揮發(fā)最終階段

入晶種的情況下以 0.1oC/分鐘速率降溫時(shí)不同時(shí)刻析出咖啡因-戊二酸定晶型 II）的顯微鏡照片3 Images taken at different moments in seeded cocrystallization with a sof 0.5 g and cooling rate of 0.1oC /min. Only form II is visible凝膠法劑可以通過與陰離子超分子作用的競(jìng)爭(zhēng)過程，來實(shí)現(xiàn)在凝膠與轉(zhuǎn)變。由于這類有機(jī)凝膠具有可以使用多樣的有機(jī)溶劑、培養(yǎng)收等優(yōu)勢(shì)，可以作為潛在的結(jié)晶媒介應(yīng)用于藥物分子的結(jié)晶領(lǐng)應(yīng)更可以使溶劑分子緩慢擴(kuò)散，從而通過緩慢成核制備質(zhì)量人已經(jīng)將有機(jī)凝膠應(yīng)用于對(duì)司帕沙星、吡羅昔康等 APIs 的多晶19-21�；谝陨涎芯�，如圖 1.4 所示，王建榮等首次將葉酸作為體系進(jìn)行共晶的篩選，，并實(shí)現(xiàn)了對(duì)共晶計(jì)量比的控制，最終成
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R284.1

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 周天達(dá);白屈菜紅堿六種鹽的制備及其刺激性實(shí)驗(yàn)[J];中藥通報(bào);1988年05期

2 陳元柱,徐本杰,楊麗麗,黃治勛;6-甲氧基-5,6-二氫白屈菜紅堿的晶體結(jié)構(gòu)和分子結(jié)構(gòu)[J];科學(xué)通報(bào);1989年02期

3 陳元柱;楊麗麗;徐本杰;黃治勛;;兩面針植物中的新生物堿7-去甲 6-甲氧基-5,6-二氫白屈菜紅堿的晶體結(jié)構(gòu)[J];化學(xué)學(xué)報(bào);1989年11期

4 周雪仙;;血水草抗菌成分白屈菜紅堿的藥理研究[J];湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);1981年01期

5 曹旭;趙雷;孫晨;;白屈菜紅堿聚氰基丙烯酸丁酯納米粒的制備研究[J];化工與醫(yī)藥工程;2018年04期

6 李曉明;于春磊;榮華;徐天嬌;王曉麗;;白屈菜紅堿抑制肝星狀細(xì)胞活化和膠原合成[J];齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2019年09期

7 陳梅;張換成;柳亦松;劉兆穎;曾建國(guó);;二氫血根堿和二氫白屈菜紅堿在雞肌肉中的定量檢測(cè)方法[J];中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào);2018年09期

8 程睿波;陳旭;劉淑杰;張曉芳;張光和;;白屈菜提取物抑制變形鏈球菌的實(shí)驗(yàn)研究[J];上�？谇会t(yī)學(xué);2006年03期

9 羅珊;虞歡;王玲;黃瓊瑤;劉年猛;孫慧;彭飛;;血水草白屈菜紅堿殺滅日本血吸蟲尾蚴預(yù)防感染的研究[J];湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2012年01期

10 陳旭;程睿波;;白屈菜紅堿對(duì)伴放線放線桿菌的抑制作用研究[J];口腔醫(yī)學(xué)研究;2007年06期

相關(guān)會(huì)議論文 前7條

1 杜方麓;何昱;馮映冰;;血水草地下部分白屈菜紅堿的含量測(cè)定[A];中國(guó)自然資源學(xué)會(huì)全國(guó)第二屆天然藥物資源學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];1997年

2 林楠;陳華師;;中藥兩面針研究進(jìn)展[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中藥炮制分會(huì)2009年學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2009年

3 林飛;馬新群;呂廉;魏新華;;白屈菜紅堿對(duì)小鼠、大鼠和犬的急性毒性試驗(yàn)研究[A];經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式轉(zhuǎn)變與自主創(chuàng)新——第十二屆中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)年會(huì)（第三卷）[C];2010年

4 林婉君;謝瑩;黃嘉駿;袁中文;馮森玲;馬文哲;;蛋白激酶C抑制劑白屈菜紅堿選擇性抑制三陰型乳腺癌細(xì)胞的增殖[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)第七次全國(guó)毒理學(xué)大會(huì)暨第八屆湖北科技論壇論文集[C];2015年

5 周欲航;吳誠(chéng)岐;馬海龍;王興芳;肖雯;;高效液相色譜法測(cè)量小果博落回中血根堿與白屈菜紅堿的含量[A];甘肅省化學(xué)會(huì)第二十九屆年會(huì)論文摘要集[C];2015年

6 李朋收;時(shí)曉娟;魏穎;王東超;李博;徐暾海;;白屈菜化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展[A];2014年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十四屆中國(guó)藥師周論文集[C];2014年

7 徐效華;劉秀峰;李樹正;李方懌;劉愛國(guó);高緯;;博落回植物有效成分與殺菌活性[A];中國(guó)第二屆植物化感作用學(xué)術(shù)研討會(huì)暨中國(guó)植物保護(hù)學(xué)會(huì)植物化感作用專業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)論文摘要集[C];2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前6條

1 李美琪;大黃素和白屈菜紅堿的固體化學(xué)研究[D];中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所);2019年

2 何苗;白屈菜紅堿聯(lián)合厄洛替尼抗非小細(xì)胞肺癌的作用機(jī)理研究[D];吉林大學(xué);2017年

3 鐘明;博落回主要生物堿的分離、純化及生物活性研究[D];中南大學(xué);2011年

4 申毓軍;運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)大鼠心肌損傷保護(hù)效應(yīng)中蛋白激酶C的作用及其機(jī)制[D];上海體育學(xué)院;2011年

5 談?dòng)?三九胃泰主要原料“兩面針”資源的科學(xué)合理開發(fā)利用研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2011年

6 劉蓓;蛋白激酶C對(duì)焦慮樣行為小鼠前邊緣皮層突觸結(jié)構(gòu)和功能變化的作用研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 邱東旭;白屈菜紅堿的抑菌活性及其抑菌機(jī)理研究[D];東北林業(yè)大學(xué);2018年

2 龍睿卿;白屈菜紅堿分子印跡磁性聚合物微球的制備與性能研究[D];湖南理工學(xué)院;2017年

3 余坤;基于質(zhì)譜示蹤法分離博落回根中的生物堿[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2016年

4 馬寧;白屈菜總生物堿提取工藝和質(zhì)量控制的研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2014年

5 馮宋崗;苯并菲啶類生物堿及初級(jí)代謝物在豬體內(nèi)的殘留研究[D];湖南農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

6 徐麗;血根堿—黃芩苷、白屈菜紅堿—黃芩苷離子對(duì)化合物制備工藝及活性研究[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2012年

7 羅忠勇;小果博落回中別隱品堿的提取純化工藝研究[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2010年

8 程巧;博落回形態(tài)發(fā)育解剖及其生物堿的定位研究[D];湖南農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

9 黃松;血水草總生物堿提取純化工藝研究[D];湖南中醫(yī)學(xué)院;2003年

10 潘萌;小果博落回中生物堿的提取分離及抑菌活性研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2012年

本文編號(hào)：2704694