【摘要】：固體材料的理化性質(zhì)在取決于其本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)的同時,還受到晶格中分子堆積方式的影響。同一種化合物可以存在多種固體形態(tài),如多晶型、溶劑合物、共晶、鹽和無定形等。分子構(gòu)象或排列方式上的差異會顯著影響材料的理化性質(zhì),如熔點(diǎn)、機(jī)械性能、光學(xué)性質(zhì)及溶解度等。通過改變分子的構(gòu)象或排列方式,可以改變固體形態(tài),進(jìn)而達(dá)到調(diào)控化合物理化性質(zhì)的目的。晶體工程目前已經(jīng)在材料學(xué)、藥學(xué)以及其他領(lǐng)域中展現(xiàn)出重要的學(xué)術(shù)及應(yīng)用價值。本論文針對大黃素以及白屈菜紅堿展開固體化學(xué)研究,包括多晶型、溶劑合物、共晶和鹽型。兩者不僅是中藥活性成分,更是天然熒光分子。在大黃素的多晶型研究中,獲得了三種新的無水晶型、兩種不同的水合物和六種不同的溶劑合物,建立了它們之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系。著重于通過多晶型手段研究大黃素不同固體形態(tài)在光學(xué)性質(zhì)上的差異,從天然染料中發(fā)現(xiàn)了具有刺激響應(yīng)熒光性質(zhì)的染料。發(fā)現(xiàn)了大黃素不僅存在機(jī)械力致熒光顏色轉(zhuǎn)變(晶型I與無定形),還存在有機(jī)溶劑蒸汽致熒光顏色轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象。探索了大黃素在機(jī)械力、有機(jī)溶劑蒸汽感應(yīng)及可逆書寫方面的潛在應(yīng)用。根據(jù)單晶結(jié)構(gòu),利用前線軌道理論分析了大黃素不同固體形態(tài)存在熒光顏色差異的原因。還通過共晶技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對天然染料大黃素顏色的精細(xì)調(diào)控和顏色穩(wěn)定性的提高。另一方面,以具有離子化中心的天然產(chǎn)物白屈菜紅堿為例,在原有鹽酸鹽的基礎(chǔ)上,通過陰離子轉(zhuǎn)換得到其他鹽型,并依據(jù)所得每種新化合物獨(dú)特的固態(tài)轉(zhuǎn)化關(guān)系,借助鹽型的改變開發(fā)了對不同類型外界刺激產(chǎn)生可逆響應(yīng)的熒光材料。主要內(nèi)容如下:第一章:簡述了晶體工程、刺激響應(yīng)材料的發(fā)展,以及多晶型、溶劑合物、共結(jié)晶和鹽的概念、制備方法、表征手段及不同固體形態(tài)對材料理化性質(zhì)的影響。第二章:機(jī)械力介導(dǎo)的天然染料可逆熒光轉(zhuǎn)化。在這一部分中提出了從天然染料中發(fā)現(xiàn)具有刺激響應(yīng)熒光性質(zhì)的染料,并以大黃素為例研究了晶型對熒光性質(zhì)的影響。得到了三種新的無水晶型I III,兩種水合物(半水合物HH及二水合物DH)。除晶型III外,其余晶型與水合物均已獲得它們的單晶,并通過X-射線單晶衍射解析了晶體結(jié)構(gòu)。隨后對獲得的固體形態(tài)(包括無水晶型、水合物和無定形)進(jìn)行了系統(tǒng)的固體化學(xué)表征,包括X-射線粉末衍射(XRPD)、形貌分析、固體熒光光譜(SFS)、熱分析、振動光譜分析及吸濕性分析(DVS)。因?yàn)榇簏S素是傳統(tǒng)中藥活性成分,水溶性差,所以首先比較了所得固體形態(tài)的體外粉末溶出速率。除一水合物(MH)外,粉末溶出速率曲線先升高后降低的趨勢表明其余固體形態(tài)均會快速轉(zhuǎn)化為MH。因此,多晶型在改善大黃素水溶性方面的應(yīng)用價值有限。但是,這些固體形態(tài)在熒光顏色上存在著明顯的差異。隨后通過利用變溫XRPD、變速DSC、SFS及熱臺熒光顯微鏡等手段,對不同固體形態(tài)之間的轉(zhuǎn)換關(guān)系和對應(yīng)過程中伴隨的熒光性質(zhì)變化進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。研究表明,在室溫條件下,晶型I為熱力學(xué)穩(wěn)定晶型,晶型II及晶型III為亞穩(wěn)晶型,晶型II及晶型III在高溫下均可以轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸。HH與晶型II為類質(zhì)同晶,HH脫水后首先轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I,并隨著進(jìn)一步的加熱轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸;而DH在脫水后先轉(zhuǎn)化為晶型III,并在加熱下最終轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸。其中晶型I與無定形之間存在機(jī)械力介導(dǎo)的可逆熒光性質(zhì)轉(zhuǎn)化。因此,大黃素晶型I在機(jī)械力響應(yīng)以及可逆書寫領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值。第三章:溶劑蒸氣介導(dǎo)的大黃素可逆熒光轉(zhuǎn)化。為了發(fā)現(xiàn)熒光性質(zhì)變化更為顯著的材料,之后則對大黃素開展進(jìn)一步的固體化學(xué)研究。隨后發(fā)現(xiàn)了六種大黃素的溶劑合物:甲醇合物S1、乙醇合物S2、丙酮合物S3、乙腈合物S4、氯仿合物S5和1,4-二氧六環(huán)合物S6。以上六種溶劑合物均得到了單晶,并利用X-射線單晶衍射解析得到了它們的晶體結(jié)構(gòu)。,并對這些溶劑合物進(jìn)行了熱分析以及熒光性質(zhì)表征。通過轉(zhuǎn)晶關(guān)系的研究,發(fā)現(xiàn)這些溶劑合物之間存在著可逆的有機(jī)溶劑蒸氣致熒光顏色轉(zhuǎn)變現(xiàn)象,并探索了這一現(xiàn)象在有機(jī)蒸氣感應(yīng)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。此外還探索了熒光最大發(fā)射波長相差最大(S2-S4)這一可逆轉(zhuǎn)化過程在可逆書寫領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。通過深入地分析了不同溶劑合物分子間的作用方式,并對溶劑合物進(jìn)行了前線軌道計算,深入地研究不同溶劑合物熒光顏色差異產(chǎn)生的原因。通過單晶結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn),除π-π相互作用外,氫鍵相互作用同樣可以對最大激發(fā)波長產(chǎn)生影響。前線軌道計算所得的軌道能極差也與溶劑合物熒光最大發(fā)射波長的趨勢相對應(yīng)。第四章:共晶精細(xì)調(diào)控大黃素的顏色并改善顏色穩(wěn)定性。為了實(shí)現(xiàn)染料色調(diào)的精細(xì)調(diào)控和提高顏色穩(wěn)定性,我們通過超分子合成子的設(shè)計,選擇合適并且結(jié)構(gòu)類似的小分子配體與大黃素進(jìn)行共晶研究。通過揮發(fā)法,共得到七種共晶以及它們的單晶:2EM-BPD、EM-BZA、EM-PCA、EM-2NIA、2EM-NIA、EM-PMA晶型I及EM-PMA晶型II。在這一部分中著重研究了這些共晶的光學(xué)性質(zhì),發(fā)現(xiàn)這七種共晶呈現(xiàn)出“黃-橘黃-深紅”的精細(xì)顏色梯度。通過X-射線單晶衍射解析,證實(shí)共晶單晶結(jié)構(gòu)中存在預(yù)期的合成子。隨后將單晶結(jié)構(gòu)分析與理論計算結(jié)合,發(fā)現(xiàn)共晶通過分子間電荷轉(zhuǎn)移、氫鍵相互作用影響體系中生色團(tuán)的共軛程度,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對染料顏色的調(diào)控。最后考察了大黃素共晶的顏色穩(wěn)定性。結(jié)果表明,在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(40oC 75%RH)后EM-PMA晶型I與EM-PMA晶型II與大黃素本身相比呈現(xiàn)出優(yōu)異的顏色穩(wěn)定性。第五章:鹽型轉(zhuǎn)換調(diào)控?zé)晒馊玖洗碳ろ憫?yīng)類型。單一分子由于存在的可逆固相轉(zhuǎn)變過程有限,因而難以對多種外界刺激產(chǎn)生可逆響應(yīng)。因此,在這一部分中嘗試通過對含有離子化中心的熒光染料進(jìn)行鹽型的轉(zhuǎn)換,以實(shí)現(xiàn)對不同類型的外界刺激產(chǎn)生可逆的響應(yīng)。我們以自然來源的熒光分子白屈菜紅堿為例,將其鹽酸鹽原料進(jìn)行鹽型轉(zhuǎn)化,成功的得到了硫酸氫鹽與甲磺酸鹽。通過對以上三種鹽的轉(zhuǎn)晶關(guān)系和熒光性質(zhì)研究我們發(fā)現(xiàn),白屈菜紅堿鹽酸鹽存在著可逆的水致熒光顏色轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象;而白屈菜紅堿硫酸氫鹽、白屈菜紅堿甲磺酸鹽則分別存在著可逆的機(jī)械力致熒光顏色轉(zhuǎn)變以及熱致熒光增強(qiáng)的現(xiàn)象。對白屈菜紅堿鹽型的轉(zhuǎn)化成功實(shí)現(xiàn)了對熒光染料刺激響應(yīng)類型的調(diào)控。
【圖文】：

圖 1.2 共晶 AB 的溶解度隨配體 B 濃度變化的趨勢(黑色實(shí)線)he solubility of AB cocrystal with the change of the concentration of cof她們提出了反應(yīng)結(jié)晶法，即先將其中一個組分飽和，在其飽和一組分直至達(dá)到共晶的過飽和區(qū)域，此時共晶會析出。反應(yīng)結(jié)解度相差較大且兩組分在溶液體系中可以達(dá)到飽和的情況比備方法簡單，可用于工業(yè)放大。但反應(yīng)結(jié)晶法也有一定的局限一組溶解度過大時，其難以在溶劑體系內(nèi)達(dá)到飽和，因此這類應(yīng)結(jié)晶進(jìn)行共晶篩選。此外，溶劑的大量使用可能會導(dǎo)致共晶或?qū)е鹿簿軇┖衔锏男纬伞s法下溶解度過大的樣品，由于難以在溶劑體系內(nèi)達(dá)到飽和，因此法進(jìn)行共晶篩選。而使用揮發(fā)法時，樣品由于在揮發(fā)最終階段

入晶種的情況下以 0.1oC/分鐘速率降溫時不同時刻析出咖啡因-戊二酸定晶型 II）的顯微鏡照片3 Images taken at different moments in seeded cocrystallization with a sof 0.5 g and cooling rate of 0.1oC /min. Only form II is visible凝膠法劑可以通過與陰離子超分子作用的競爭過程，來實(shí)現(xiàn)在凝膠與轉(zhuǎn)變。由于這類有機(jī)凝膠具有可以使用多樣的有機(jī)溶劑、培養(yǎng)收等優(yōu)勢，可以作為潛在的結(jié)晶媒介應(yīng)用于藥物分子的結(jié)晶領(lǐng)應(yīng)更可以使溶劑分子緩慢擴(kuò)散，從而通過緩慢成核制備質(zhì)量人已經(jīng)將有機(jī)凝膠應(yīng)用于對司帕沙星、吡羅昔康等 APIs 的多晶19-21�；谝陨涎芯浚鐖D 1.4 所示，王建榮等首次將葉酸作為體系進(jìn)行共晶的篩選，，并實(shí)現(xiàn)了對共晶計量比的控制，最終成
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R284.1

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本文編號：2704694