【摘要】：背景:(1)帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)是一種好發(fā)于中老年人群的進(jìn)行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其臨床特點(diǎn)是靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常等,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前,仍以藥物治療為主,且藥物或外科手術(shù)等治療皆僅能緩解臨床癥狀,沒有任何治療方法能夠確切證明可減緩或阻止PD的進(jìn)程,所以迫切需要更多針對(duì)此疾病的有效治療。因此,對(duì)其病因、發(fā)病機(jī)制及治療等仍需進(jìn)一步深入研究。(2)細(xì)胞自噬在真核生物中廣泛存在,是一種高度保守的細(xì)胞內(nèi)受損細(xì)胞器及錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的降解過(guò)程。從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落的雙層膜包裹需降解成分形成自噬體,再與溶酶體融合而形成自噬溶酶體,降解其所包裹的內(nèi)容物,降解產(chǎn)生的氨基酸以及其他一些小分子物質(zhì)可被再利用或產(chǎn)生能量,實(shí)現(xiàn)細(xì)胞自身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新,維持細(xì)胞基本的生命活動(dòng)。基礎(chǔ)自噬對(duì)于神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)以及確保神經(jīng)元正常細(xì)胞功能是必須的。自噬缺陷或不足將導(dǎo)致變性α-突觸核蛋白(α-syn)等有害物質(zhì)集聚,線粒體自噬異常影響細(xì)胞內(nèi)功能障礙的線粒體的清除,并可引起PD。因此,自噬途徑在PD發(fā)病機(jī)制中起重要作用,自噬調(diào)控可能是PD治療的新策略。(3)黃芩素是一種黃酮類化合物,來(lái)自傳統(tǒng)中草藥黃芩的根。黃芩素可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡和抗氧化等機(jī)理在PD模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)黃芩素通過(guò)誘導(dǎo)保護(hù)性自噬,在抗腫瘤、肝臟局部缺血/再灌注損傷等方面發(fā)揮作用。然而,黃芩素的確切作用機(jī)制仍有待闡明,是否可作為保護(hù)性自噬誘導(dǎo)劑應(yīng)用于PD治療需進(jìn)一步研究。目的:(1)本研究旨在觀察黃芩素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞自噬的激活作用,探索其神經(jīng)保護(hù)作用的新機(jī)制。(2)通過(guò)研究調(diào)節(jié)自噬對(duì)細(xì)胞凋亡及線粒體功能的影響,探討黃芩素通過(guò)自噬保護(hù)PD神經(jīng)損傷作用與對(duì)細(xì)胞凋亡及線粒體功能調(diào)節(jié)的關(guān)系。(3)本研究探索黃芩素通過(guò)自噬保護(hù)PD神經(jīng)損傷的機(jī)制研究,為自噬調(diào)節(jié)劑作為PD治療的新藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。方法:(1)PD小鼠模型制備、動(dòng)物分組及藥物處理:將12月齡健康雄性C57BL/6小鼠按完全隨機(jī)方法分為6組——空白對(duì)照組、載體對(duì)照組、單純黃芩素組、PD模型組、黃芩素+PD模型組、3-甲基腺嘌呤(3-MA)+黃芩素+PD模型組。PD模型組、黃芩素+PD模型組及3-MA+黃芩素+PD模型組小鼠每周給予魚藤酮溶液(5mg/kg,0.01ml/g)灌胃5天,連續(xù)灌胃12周;黃芩素+PD模型組小鼠在給予魚藤酮處理的第7周到12周,同時(shí)給予黃芩素(100mg/kg)腹腔注射處理;3-MA+黃芩素+PD模型組小鼠在給予魚藤酮和黃芩素處理的第10周到12周,同時(shí)給予3-MA(100 mg/kg)腹腔注射處理;單純黃芩素組小鼠在第7周到12周給予等劑量的黃芩素處理,載體對(duì)照組小鼠每周給予等體積載體對(duì)照溶液(O.O1ml/g)灌胃5天,連續(xù)灌胃12周;空白對(duì)照組小鼠不給予任何處理。為了檢測(cè)小鼠自噬流水平,在小鼠處死收集標(biāo)本前24小時(shí)給予小鼠腹腔注射氯喹(60mg/kg)。(2)行為學(xué)檢測(cè)及多巴胺含量檢測(cè):所有行為學(xué)檢測(cè)均在白天進(jìn)行,且提前3天進(jìn)行適應(yīng)性訓(xùn)練,避免小鼠產(chǎn)生焦慮和恐慌,影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。采用滾軸試驗(yàn)和網(wǎng)格試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。小鼠大腦紋狀體多巴胺(DA)含量采取高效液相色譜電化學(xué)法進(jìn)行檢測(cè)。(3)細(xì)胞培養(yǎng)、藥物處理及實(shí)驗(yàn)細(xì)胞分組:體外培養(yǎng)SH-SY5Y細(xì)胞,接種適量的SH-SY5Y細(xì)胞于6孔或96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中,置于37℃,5%CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后,加入適量魚藤酮溶液(2μmol/L)。為觀察黃芩素可否減輕細(xì)胞損傷,培養(yǎng)液中加入黃芩素(10μmol/L)與魚藤酮共培養(yǎng),培養(yǎng)24小時(shí)后,檢測(cè)細(xì)胞活性、凋亡及線粒體損傷情況;為觀察黃芩素可否上調(diào)細(xì)胞自噬流,細(xì)胞在收集前6小時(shí)加入氯喹(10μmol/L)處理;為觀察黃芩素可否通過(guò)上調(diào)自噬機(jī)制減輕細(xì)胞損傷,細(xì)胞在黃芩素處理前1小時(shí)給予自噬抑制劑3-MA(10mmol/L)處理;為觀察上調(diào)自噬可否減輕細(xì)胞損傷,細(xì)胞在給予魚藤酮刺激同時(shí)給予自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素(100 nmol/L)處理。實(shí)驗(yàn)細(xì)胞分為空白對(duì)照組、載體對(duì)照組、單純黃芩素組、魚藤酮組、黃芩素+魚藤酮組、3-MA+黃芩素+魚藤酮組及雷帕霉素+魚藤酮組等7組。(4)細(xì)胞活力評(píng)估:采用四甲基偶氮唑藍(lán)(MTT)法檢測(cè)細(xì)胞活力,同時(shí)檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清乳酸脫氨酶(LDH),對(duì)細(xì)胞毒性進(jìn)行判斷分析。(5)細(xì)胞凋亡評(píng)估:利用比色法測(cè)定caspase-3活性,利用蛋白質(zhì)免疫印跡試驗(yàn)檢測(cè)Cleaved caspase-3 蛋白表達(dá)。(6)線粒體功能檢測(cè):利用JC-1線粒體膜電位分析工具對(duì)線粒體膜電位進(jìn)行測(cè)定。(7)細(xì)胞自噬檢測(cè):利用蛋白質(zhì)免疫印跡試驗(yàn)檢測(cè)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)B蛋白表達(dá)。應(yīng)用工具藥(氯喹、3-MA、雷帕霉素)人為地調(diào)控自噬,觀察體內(nèi)體外模型中的變化。結(jié)果:(1)小鼠行為學(xué)檢測(cè):魚藤酮誘發(fā)的PD模型組實(shí)驗(yàn)鼠僵直狀態(tài)使得滾軸試驗(yàn)和網(wǎng)格試驗(yàn)中與空白對(duì)照組或載體對(duì)照組相比,掉落滾軸的延遲時(shí)間及掉落網(wǎng)格的延遲時(shí)間均明顯縮短,黃芩素+PD模型組與PD模型組比較有顯著改善。黃芩素防止魚藤酮誘導(dǎo)PD模型小鼠的行為障礙。(2)小鼠紋狀體多巴胺含量檢測(cè):PD模型組紋狀體DA含量與空白對(duì)照組或載體對(duì)照組相比顯著降低;黃芩素+PD模型組紋狀體DA含量也降低,然而與PD模型組相比,有明顯增高。黃芩素部分還原魚藤酮誘導(dǎo)PD模型小鼠紋狀體多巴胺含量。(3)小鼠紋狀體區(qū)細(xì)胞凋亡評(píng)估:與空白對(duì)照組或載體對(duì)照組相比,PD模型組小鼠紋狀體中的Caspase 3活性顯著升高;黃芩素+PD模型組紋狀體中的Caspase 3活性也升高,然而與PD模型組相比,有明顯下降。此外,免疫印跡法分析顯示類似的結(jié)果,魚藤酮治療使得Cleaved Caspase3蛋白表達(dá)升高,但此現(xiàn)象在黃芩素治療后被明顯抑制。黃芩素抑制魚藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。(4)小鼠紋狀體細(xì)胞線粒體膜電位檢測(cè):PD模型組與空白對(duì)照組或載體對(duì)照組相比,其紋狀體線粒體膜電位降低;黃芩素+PD模型組線粒體膜電位也降低,然而與PD模型組相比,有明顯增高。黃芩素防止魚藤酮誘導(dǎo)的線粒體功能障礙。(5)黃芩素對(duì)小鼠紋狀體細(xì)胞自噬的影響:PD模型組LC3B-Ⅱ的表達(dá)水平與空白對(duì)照組或載體對(duì)照組相比明顯降低;黃芩素+PD模型組較PD模型組LC3B-Ⅱ的表達(dá)水平明顯增高;加入氯喹后,黃芩素+PD模型組比PD模型組LC3B-Ⅱ的表達(dá)水平更高。加入自噬抑制劑3-MA后檢測(cè)發(fā)現(xiàn),黃芩素誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬被抑制后,Caspase-3的活性顯著增高,線粒體膜電位進(jìn)一步降低。(6)黃芩素對(duì)魚藤酮在SH-SY5Y細(xì)胞系中誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的影響:與空白對(duì)照組或載體對(duì)照組相比,魚藤酮組LC3B-Ⅱ蛋白表達(dá)、細(xì)胞活力、線粒體膜電位明顯降低,培養(yǎng)上清中的LDH活性、caspase-3活性及Cleaved Caspase 3蛋白表達(dá)明顯升高;而黃零素+魚藤酮組與魚藤酮組相比,LC3B-Ⅱ蛋白表達(dá)水平、細(xì)胞活力、線粒體膜電位明顯增高,培養(yǎng)上清中的LDH活性、caspase-3活性及Cleaved Caspase 3蛋白表達(dá)則明顯降低,加入氯喹后有黃芩素處理的SH-SY5Y細(xì)胞中LC3B-Ⅱ水平升高顯著。加入自噬抑制劑3-MA或自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素進(jìn)行自噬干預(yù)后,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),3-MA+黃芩素+魚藤酮組與黃芩素+魚藤酮組相比,LC3B-Ⅱ蛋白表達(dá)、細(xì)胞活力、線粒體膜電位又明顯降低,培養(yǎng)上清中的LDH活性、caspase-3活性及Cleaved Caspase 3蛋白表達(dá)明顯升高;雷帕霉素+魚藤酮組與黃芩素+魚藤酮組各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)無(wú)明顯差異。結(jié)論:(1)環(huán)境毒素魚藤酮誘導(dǎo)PD模型能產(chǎn)生與人類PD行為學(xué)和生化特征相似的表現(xiàn),可以用于評(píng)價(jià)PD治療藥物的神經(jīng)保護(hù)作用。(2)體內(nèi)、外試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明黃芩素具有激活自噬,促進(jìn)自噬流完成作用;黃芩素抑制魚藤酮神經(jīng)毒性,發(fā)揮抗凋亡、保護(hù)線粒體功能、增強(qiáng)細(xì)胞活力等保護(hù)作用與其誘導(dǎo)細(xì)胞自噬有一定關(guān)聯(lián)。(3)自噬是PD的保護(hù)性分子通路,自噬調(diào)節(jié)治療是有前景的PD治療新途徑。
【圖文】：

精神萎靡，對(duì)刺激逃避反應(yīng)慢等表現(xiàn)；黃芩素＋ＰＤ模型組相對(duì)ＰＤ模型組小鼠表逡逑現(xiàn)輕微。單純黃芩素組、載體對(duì)照組與空白對(duì)照組一樣，均未觀察到明顯異常行為。逡逑行為學(xué)檢測(cè)結(jié)果如圖１－１中所示，魚藤酮誘發(fā)的ＰＤ模型組實(shí)驗(yàn)鼠僵直狀態(tài)使得滾逡逑軸試驗(yàn)和網(wǎng)格試驗(yàn)中與空白對(duì)照組或載體對(duì)照組相比，掉落滾軸的時(shí)間及掉落網(wǎng)格的時(shí)逡逑間均明顯縮短（ｐ＜０．００１），行為學(xué)觀察及檢測(cè)表現(xiàn)出類似人類ＰＤ行為學(xué)特征，說(shuō)明ＰＤ逡逑模型構(gòu)建成功。然而，黃芩素＋ＰＤ模型組與ＰＤ模型組比較有顯著差異（ｐ＜０．０１），提示逡逑黃芩素治療顯著改善了這些由魚藤酮毒素誘發(fā)的行為障礙。以上結(jié)果揭示黃芩素可以防逡逑止ＰＤ相關(guān)的由魚藤酮引發(fā)的行為障礙。逡逑Ａ邐Ｂ逡逑５0邐Ｒｏｔａｒｏｄ邋ｔｅｓｔ邐２５０邐Ｇｒｉｄ邋ｔｅｓｔ逡逑？邐￥逡逑４０邐４２．邋２００逡逑１３０＾邐｜邋｜邐（］邋＾邐Ｉ邋ｉ邋（］邋１逡逑ｉ：ＬｌＷｉ邋ｔｍｌＬ逡逑Ｖｅｈｉｃｌｅ邐？邋？邋？邐？邐？邐Ｖｅｈｉｃｌｅ邐？邋＋邋＿邋？邐？逡逑Ｒｏｔｅ邋ｎｏｎｅ邐？？＊？？＋邐Ｒｏｔｅ邋ｎｏｎｅ邐？邋？邋＋邐？逡逑ｂａｉｃａｌｅｉｎ邐？？？■？？＋邐ｂａｉｃａｌｅｉｎ邐？？？＊？？邐＋逡逑圖ｌ－ｉ黃芩素逆轉(zhuǎn)由魚藤酮導(dǎo)致的行為障礙逡逑Ｆｉｇ．邋１－１邋Ｂａｉｃａｌｅｉｎ邋ｒｅｖｅｒｓｅｓ邋ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ邋ｄｅｆｉｃｉｔｓ邋ｉｎｄｕｃｅｄ邋ｂｙ邋ｒｏｔｅｎｏｎｅ逡逑Ｃ５７ＢＬ鼠經(jīng)魚藤酮處理（５ｍｇ／ｋｇ６周）

邐－邐？逡逑圖１－２黃芩素逆轉(zhuǎn)由魚藤酮導(dǎo)致的紋狀體多巴胺含量減少逡逑Ｆｉｇ．邋１－２邋Ｂａｉｃａｌｅｉｎ邋ｒｅｖｅｒｓｅｓ邋ｓｔｒｉａｔａｌ邋ｄｏｐａｍｉｎｅ邋ｃｏｎｔｅｎｔ邋ｒｅｄｕｃｅｄ邋ｂｙ邋ｒｏｔｅｎｏｎｅ逡逑Ｃ５７ＢＬ鼠經(jīng)魚藤酮處理（５ｍｇ／ｋｇ６周），繼而加入黃芩素ｌＯＯｍｇ／ｋｇ共同治療６周。紋狀體ＤＡ逡逑含量由ＨＰＬＣ測(cè)定。數(shù)據(jù)以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（ｘ土邋ＳＤ）表示。ｎ邋＝邋４．邋＊ｐ＜０．００１，與空白對(duì)照組或載體逡逑對(duì)照組相比；＃ｐ＜０．０１，，與ＰＤ模型組相比逡逑Ｃ５７ＢＬ邋ｍｉｃｅ邋ｗｅｒｅ邋ｔｒｅａｔｅｄ邋ｗｉｔｈ邋ｒｏｔｅｎｏｎｅ邋（５ｍｇ／ｋｇ）邋ｆｏｒ邋６邋ｗｅｅｋｓ，邋ａｎｄ邋ｔｈｅｎ邋ｃｏ－ｔｒｅａｔｅｄ邋ｗｉｔｈ邋ｂａｉｃａｌｅｉｎ逡逑（ｌＯＯｍｇ／ｋｇ）邋ｆｏｒ邋ａｎｏｔｈｅｒ邋６邋ｗｅｅｋｓ．邋Ｄｏｐａｍｉｎｅ邋ｃｏｎｔｅｎｔ邋ｉｎ邋ｔｈｅ邋ｓｔｒｉａｔｕｍ邋ｗａｓ邋ａｓｓｅｓｓｅｄ邋ｂｙ邋ＨＰＬＣ．邋Ｄａｔａ邋ａｒｅ逡逑ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ邋ａｓ邋ｔｈｅ邋ｍｅａｎ邋土邋ＳＤ．邋ｎ邋＝邋４．邋＊ｐ邋＜０．００１邋ｃｏｍｐａｒｅｄ邋ｗｉｔｈ邋ｔｈｅ邋ｃｏｎｔｒｏｌ邋ｇｒｏｕｐ邋ｏｒ邋ｖｅｈｉｃｌｅ邋ｇｒｏｕｐ，邋＃ｐ＜邋０．０１逡逑ｃｏｍｐａｒｅｄ邋ｗｉｔｈ邋ＰＤ邋ｍｏｄｅｌ邋ｇｒｏｕｐ．逡逑３黃芩素抑制魚藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡逡逑通過(guò)檢測(cè)Ｃａｓｐａｓｅ－３的活性和Ｃｌｅａｖｅｄ邋Ｃａｓｐａｓｅ邋３蛋白的表達(dá)，檢驗(yàn)黃零素是否能減逡逑輕魚藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R285.5

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4 蘇佩華;黃芩素—黃芩苷復(fù)合物對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞凋亡作用的研究[D];燕山大學(xué);2018年

5 李沅隆;黃芩素通過(guò)PI3K激活脊髓損傷后神經(jīng)元的自噬從而降低其凋亡的機(jī)制研究[D];錦州醫(yī)科大學(xué);2018年

6 劉洋;基于中藥生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)和PBPK模型的黃芩素腸吸收研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2018年

7 郭陽(yáng)艷;黃芩素對(duì)大鼠胰島素分泌的作用及機(jī)制研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

8 嚴(yán)寶飛;黃芩莖葉資源化學(xué)與新資源藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2018年

9 朱迪穎;黃芩素通過(guò)抑制內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化改善野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

10 王娣;川芎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升及黃芩素膠囊制劑研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2017年

本文編號(hào)：2703244