【摘要】：目的:研究小柴胡湯對肝細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)亞型在基因和蛋白水平的影響,為小柴胡湯與相關(guān)制劑的臨床合理聯(lián)合用藥提供參考。方法:將正常SD雄性大鼠120只按體重隨機(jī)分為三組,給藥時(shí)程分別為3、6、9天,每組大鼠又進(jìn)一步分為空白對照組:2 m L 5‰羧甲基纖維素鈉溶液、肝藥酶誘導(dǎo)劑組:利福平50 mg/kg.d、實(shí)驗(yàn)組:小柴胡湯低劑量1.7 g/kg.d、中劑量3.4 g/kg.d、高劑量6.8 g/kg.d,每組8只,每日清晨灌胃給藥,每個(gè)給藥時(shí)程末次給藥結(jié)束后,禁食不禁水24 h,頸椎脫臼法處死大鼠取肝臟,提取總RNA和總蛋白,采用實(shí)時(shí)熒光定量檢測法(real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction,q RT-PCR)、蛋白免疫印跡檢測法(western blot,WB)分別評價(jià)小柴胡湯對大鼠CYP450亞型CYP1A2、CYP1B1、CYP2C11、CYP2C23、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A1在基因及蛋白水平的影響。結(jié)果:(1)小柴胡湯短期內(nèi)對CYP1A2基因、蛋白的表達(dá)表現(xiàn)出抑制作用;延長給藥時(shí)間后對CYP1A2基因的表達(dá)表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用,對CYP1A2蛋白的表達(dá)無明顯作用。(2)整個(gè)給藥時(shí)程中,小柴胡湯對CYP1B1基因、蛋白的表達(dá)主要表現(xiàn)出無明顯作用。(3)小柴胡湯短期內(nèi)對CYP2C11基因的表達(dá)表現(xiàn)出抑制作用;延長給藥時(shí)間后對CYP2C11基因的表達(dá)表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用;整個(gè)給藥時(shí)程中,小柴胡湯對CYP2C11蛋白的表達(dá)主要表現(xiàn)出抑制作用。(4)小柴胡湯在一定時(shí)間內(nèi)對CYP2C23基因的表達(dá)表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用;延長給藥時(shí)間后表現(xiàn)出抑制作用;整個(gè)給藥時(shí)程中,小柴胡湯對CYP2C23蛋白的表達(dá)主要表現(xiàn)出無明顯作用。(5)小柴胡湯在一定時(shí)間內(nèi)對CYP2D6基因的表達(dá)表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用;整個(gè)給藥時(shí)程中,小柴胡湯對CYP2D6蛋白的表達(dá)表現(xiàn)出無明顯作用。(6)小柴胡湯短期內(nèi)對CYP2E1基因的表達(dá)表現(xiàn)出抑制作用;延長給藥時(shí)間后對CYP2E1基因的表達(dá)表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用;對CYP2E1蛋白的表達(dá)主要表現(xiàn)出抑制作用。(7)小柴胡湯短期內(nèi)對CYP3A1基因的表達(dá)表現(xiàn)出抑制作用;延長給藥時(shí)間后對CYP3A1基因的表達(dá)表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用;對CYP3A1蛋白的表達(dá)主要表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用。結(jié)論:在整個(gè)給藥時(shí)程中(3-9天),小柴胡湯對CYP1A2、CYP2C11、CYP2C23、CYP2E1、CYP3A1基因的表達(dá)表現(xiàn)出抑制/誘導(dǎo)的雙向調(diào)節(jié)作用;對CYP2D6基因的表達(dá)表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用;對CYP1B1基因的表達(dá)表現(xiàn)出無明顯作用。在整個(gè)給藥時(shí)程中(3-9天),小柴胡湯對CYP1A2、CYP1B1、CYP2C23、CYP2D6蛋白的表達(dá)主要表現(xiàn)出無明顯作用;對CYP2C11、CYP2E1蛋白的表達(dá)表現(xiàn)出抑制作用;對CYP3A1蛋白的表達(dá)表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用。臨床上將小柴胡湯制劑與不同亞型肝藥酶底物藥物聯(lián)合用藥時(shí),應(yīng)考慮到在不同的療程和/或給藥劑量下可能會發(fā)生不同的藥物相互作用。
【圖文】：

23圖 1. 各基因的擴(kuò)增曲線圖Figure 1. The ampification curve of each geneNote: A: The ampification curve of CYP1A2; B: The ampification curve of CYP1B1; C: Theampification curve of CYP2C11; D: The ampification curve of CYP2C23; E: The ampification curve ofCYP2D6; F: The ampification curve of CYP2E1; G: The ampification curve of CYP3A1.

24圖 2. 各基因的熔解曲線圖Fighre 2. The melt peak of each geneNot: A: The melt peak of CYP1A2; B: The melt peak of CYP1B1; C: The melt peak ofCYP2C11; D: The melt peak of CYP2C23; E: The melt peak of CYP2D6; F: The melt peak of CYP2E1G: The melt peak of CYP3A1.將逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)得到的 cDNA 進(jìn)行 PCR 擴(kuò)展，，各基因擴(kuò)增曲線均呈典型的 S 型擴(kuò)增曲線，Ct 值均在 15-35 之間，同時(shí)各基因熔解曲線均為單一峰，表明引物特異性良好，沒有非特異性擴(kuò)增產(chǎn)物。
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

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本文編號：2702600