【摘要】：本研究以中醫(yī)脈絡(luò)學(xué)說(shuō)為指導(dǎo),基于《靈樞·百病始生》言“虛邪之中人也,始于皮膚,……留著于脈,稽留而不去,息而成積,或著孫脈,或著絡(luò)脈”的論述,提出急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)后心肌纖維化的基本病機(jī)為“氣虛血瘀,絡(luò)阻積成”,并確立“益氣活血,通絡(luò)消積”的基本治法。以內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(Endothelial-to-mesenchymal transition,End MT)為切入點(diǎn),分別通過(guò)建立SD大鼠AMI后心肌纖維化模型和缺氧誘導(dǎo)人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞(Human Cardiac Microvascular Endothelial Cells,HCMECs)致End MT模型,給予代表性通絡(luò)藥物通心絡(luò)為干預(yù),不僅有助于揭示AMI后心肌纖維化中的病理機(jī)制,對(duì)于闡明通心絡(luò)基于“微血管”保護(hù),調(diào)控神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(neuregulin-1,NRG-1)介導(dǎo)End MT在AMI心肌纖維化中的作用機(jī)制也具有重要意義。第一部分內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化在AMI后心肌纖維化中的作用及通絡(luò)干預(yù)研究目的:觀察End MT在AMI后心肌纖維化中的作用,并揭示通心絡(luò)的干預(yù)作用。方法:以SD大鼠為研究對(duì)象,結(jié)扎SD大鼠冠狀動(dòng)脈前降支以建立AMI模型,根據(jù)結(jié)扎前后心電圖ST段變化來(lái)評(píng)價(jià)AMI模型是否建立成功。術(shù)后將造模成功的SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組(Sham)、模型組(Model)、通心絡(luò)低劑量組(TXL-L)、通心絡(luò)中劑量組(TXL-M)、通心絡(luò)高劑量組(TXL-H)和貝那普利組(Benazepril),每組各10只。于造模次日給予藥物干預(yù),實(shí)驗(yàn)前用0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)水溶液將藥物配成所需濃度,給藥劑量分別為:TXL-L 0.2g/kg/d、TXL-M0.4g/kg/d、TXL-H 0.8g/kg/d、Benazepril 10mg/kg/d,灌胃體積均為3m L/kg。灌胃給藥4周后,小動(dòng)物超聲儀評(píng)價(jià)心功能;稱取心臟重量、記錄并計(jì)算大鼠心重指數(shù)(HW/BW);Masson染色方法檢測(cè)大鼠心肌纖維化程度;Western Blot方法檢測(cè)Collagen I、CollagenⅢ、MMP-2和MMP-9的蛋白表達(dá)水平,通過(guò)以上方法評(píng)價(jià)通心絡(luò)對(duì)AMI后心肌纖維化的作用;Western Blot和RT-q PCR方法檢測(cè)End MT相關(guān)標(biāo)記物CD31、VE-cadherin、α-SMA和FSP-1在蛋白和m RNA表達(dá)水平上的變化,揭示End MT在AMI后心肌纖維化中的作用。結(jié)果:1冠狀動(dòng)脈結(jié)扎前后心電圖變化結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支前,P波及PR間期明顯,R波降支與T波升支相交,無(wú)明顯ST段;結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支后,R波與T波之間融合為高大的帳篷狀波,出現(xiàn)“損傷型”ST段改變,表明大鼠AMI模型制備成功。2通心絡(luò)改善AMI后心肌纖維化大鼠心功能給藥4周后,利用小動(dòng)物超聲儀檢測(cè)AMI后大鼠的心功能,與Sham組相比,Model組心功能明顯下降,LVEDd和LVESd水平升高,EF和FS水平下降(P0.01);與Model組相比,TXL-L對(duì)心功能的保護(hù)作用沒有顯著影響(P0.05),TXL-M、TXL-H和Benazepril對(duì)AMI誘導(dǎo)的心功能變化具有明顯改善作用,降低LVEDd、LVESd水平,顯著增加EF、FS水平(P0.01);與Benazepril組相比,TXL-H對(duì)心功能的保護(hù)作用無(wú)顯著性差異(P0.05)。3通心絡(luò)降低AMI后心肌纖維化大鼠HW/BW指數(shù)稱取心臟重量并記錄,計(jì)算心重指數(shù)=心臟重量/體重(HW/BW)。結(jié)果顯示與Sham組相比,Model組大鼠的心重指數(shù)顯著升高(P0.01);藥物干預(yù)4周后,與Model組相比,TXL各劑量組和陽(yáng)性對(duì)照藥Benazepril組心重指數(shù)顯著降低(P0.01);與Benazepril組相比,TXL各劑量組降低HW/BW指數(shù)的作用無(wú)顯著性差異(P0.05)。4通心絡(luò)改善SD大鼠AMI后心肌纖維化應(yīng)用Masson三色染色檢測(cè)心肌纖維化,藍(lán)色代表膠原纖維,紅色代表心肌。Sham組心肌組織纖維排列緊密有序,無(wú)明顯膠原纖維增生;Model組心肌纖維排列無(wú)序,大量膠原纖維增生;TXL各劑量和Benazepril干預(yù)后可不同程度地改善心肌纖維化。應(yīng)用Western Blot方法檢測(cè)I型和III型Collagen,MMP-2,MMP-9蛋白表達(dá)。與Sham組相比,Model組Collagen I、Collagen III、MMP-2和MMP-9蛋白表達(dá)量顯著上調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);與Model組相比,TXL各劑量和Benazepril干預(yù)的AMI大鼠Collagen I、Collagen III、MMP-2和MMP-9蛋白顯著下調(diào)(P0.05,P0.01),與Benazepril組相比,TXL-H下調(diào)上述蛋白的作用無(wú)顯著性差異(P0.05),通心絡(luò)劑量依賴性地減輕AMI后心肌纖維化。5通心絡(luò)抑制AMI后心肌纖維化大鼠End MT與Sham組相比,Model組內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物CD31、VE-cadherin蛋白和m RNA水平表達(dá)均下調(diào),而間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物α-SMA、FSP-1的表達(dá)水平均上調(diào)(P0.01),表明End MT參與調(diào)控AMI后心肌纖維化的進(jìn)程;與Model組相比,TXL各劑量組和Benazepril組能夠不同程度上調(diào)AMI大鼠內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物CD31、VE-cadherin蛋白和m RNA水平的表達(dá),下調(diào)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物α-SMA、FSP-1蛋白和m RNA水平上的表達(dá)(P0.05,P0.01);與Benazepril組相比,TXL-H對(duì)于AMI后End MT的抑制作用無(wú)顯著差異(P0.05),表明TXL能夠抑制AMI后心肌纖維化大鼠End MT進(jìn)程。第二部分缺氧誘導(dǎo)HCMECs致內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化的作用及通絡(luò)干預(yù)研究目的:從離體細(xì)胞水平觀察缺氧誘導(dǎo)HCMECs發(fā)生End MT的作用,并揭示通心絡(luò)對(duì)End MT的干預(yù)作用。方法:將HCMECs細(xì)胞置于1%O2的37℃缺氧培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3天以構(gòu)建End MT模型。具體分為Control組、Hypoxia組、TXL組。MTS比色法檢測(cè)TXL對(duì)HCMECs細(xì)胞生存活性的影響;Western Blot方法檢測(cè)細(xì)胞End MT相關(guān)標(biāo)記物CD31、VE-cadherin、α-SMA和FSP-1蛋白表達(dá)水平變化;FITC Phalloidin標(biāo)記的鬼筆環(huán)肽檢測(cè)HCMECs細(xì)胞F-actin蛋白變化;免疫熒光法檢測(cè)HCMECs細(xì)胞End MT相關(guān)標(biāo)記物CD31、v WF、α-SMA和Vimentin表達(dá)。結(jié)果:1 MTS比色法檢測(cè)通心絡(luò)對(duì)HCMECs生存活性的影響TXL對(duì)HCMECs具有保護(hù)作用。TXL 200μg/m L組的生存活性值與Control組相比,雖無(wú)顯著差異(P0.05),但其呈上升趨勢(shì);TXL 400μg/m L和600μg/m L對(duì)HCMECs具有促增殖作用(P0.01),在600μg/m L時(shí)顯著性最明顯。2通心絡(luò)抑制缺氧誘導(dǎo)HCMECs細(xì)胞發(fā)生End MT Western Blot方法檢測(cè)TXL對(duì)缺氧誘導(dǎo)HCMECs細(xì)胞End MT相關(guān)因子的影響,分別以TXL 600μg/m L,400μg/m L和200μg/m L進(jìn)行干預(yù),結(jié)果顯示缺氧誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物α-SMA和FSP-1蛋白表達(dá)上調(diào),而降低了HCMECs標(biāo)記物CD31和VE-cadherin蛋白表達(dá)(P0.01);TXL各劑量組能夠不同程度地抑制缺氧誘導(dǎo)的End MT,包括上調(diào)CD31和VE-cadherin蛋白表達(dá),下調(diào)α-SMA和FSP-1蛋白表達(dá)(P0.05,P0.01),其抑制作用且呈劑量依賴性,TXL 600μg/m L效果最佳。FITC Phalloidin標(biāo)記的鬼筆環(huán)肽檢測(cè)結(jié)果顯示,Control組HCMECs呈鵝卵石形態(tài),F-actin呈細(xì)絲狀分布均勻,缺氧能夠誘導(dǎo)HCMECs由鵝卵石形態(tài)轉(zhuǎn)化為梭形,F-actin聚集成束,表達(dá)大量的應(yīng)力纖維,應(yīng)用TXL600μg/m L進(jìn)行干預(yù),通心絡(luò)能夠改善由缺氧引起的細(xì)胞形態(tài)和F-actin的變化。應(yīng)用免疫熒光方法檢測(cè)TXL對(duì)缺氧誘導(dǎo)End MT的影響,結(jié)果顯示Control組HCMECs呈典型的鵝卵石形態(tài),當(dāng)暴露于缺氧條件時(shí),HCMECs失去其原有特征,呈現(xiàn)分散的紡錘形外觀。HCMECs細(xì)胞標(biāo)記物CD31和v WF蛋白表達(dá)下調(diào),間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物α-SMA和Vimentin蛋白表達(dá)上調(diào),給予TXL干預(yù)后CD31和v WF蛋白表達(dá)上調(diào),α-SMA和Vimentin蛋白表達(dá)下調(diào),表明TXL對(duì)缺氧誘導(dǎo)HCMECs發(fā)生的End MT具有抑制作用,這與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中通心絡(luò)抑制AMI大鼠End MT的研究結(jié)果相一致。第三部分NRG-1/Erb B/PI3K/AKT信號(hào)通路在內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化中的作用及通絡(luò)干預(yù)研究目的:揭示NRG-1/Erb B/PI3K/AKT信號(hào)通路是否參與End MT介導(dǎo)的AMI后心肌纖維化,進(jìn)一步從離體細(xì)胞水平探討NRG-1/Erb B/PI3K/AKT通路在缺氧誘導(dǎo)HCMECs致End MT中的作用,并評(píng)價(jià)通心絡(luò)對(duì)End MT的干預(yù)作用及機(jī)制。方法:整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn):模型制備及給藥方法同第一部分,給藥4周后,Western Blot方法檢測(cè)信號(hào)通路上下游因子:NRG-1、p-Erb B2、p-Erb B4、PI3K、p-AKT和snail的蛋白表達(dá),以探討NRG-1/Erb B/PI3K/AKT信號(hào)通路是否參與End MT介導(dǎo)的AMI后心肌纖維化。離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn):將HCMECs細(xì)胞置于1%O2的37℃缺氧培養(yǎng)箱培養(yǎng)3天以構(gòu)建End MT模型。(1)將細(xì)胞分為Control組和Hypoxia組,Western Blot方法檢測(cè)缺氧對(duì)HCMECs中NRG-1蛋白表達(dá)水平的影響;(2)流式細(xì)胞儀和Western Blot方法確定NRG-1 si RNA對(duì)HCMECs細(xì)胞NRG-1基因的最佳沉默條件;(3)將細(xì)胞分為Control組和si RNA NRG-1組,Western Blot方法檢測(cè)End MT標(biāo)記物及NRG-1/Erb B/PI3K/AKT通路上下游因子蛋白表達(dá);(4)為進(jìn)一步探討通心絡(luò)抑制End MT的具體分子機(jī)制,將實(shí)驗(yàn)分組為:Control組、Hypoxia組、Hypoxia+si RNA NRG-1組、Hypoxia+TXL組和Hypoxia+si RNA NRG-1+TXL組,采用免疫熒光方法檢測(cè)HCMECs細(xì)胞End MT相關(guān)標(biāo)記物v WF和Vimentin表達(dá)情況;Western Blot方法檢測(cè)End MT相關(guān)標(biāo)記物及信號(hào)通路上下游因子HIF-1α、NRG-1、p-Erb B2、p-Erb B4、p-AKT和snail的蛋白表達(dá)。結(jié)果:1通心絡(luò)激活A(yù)MI后心肌纖維化大鼠NRG-1/Erb B/PI3K/AKT通路與Sham組比較,Model組NRG-1、p-Erb B2、p-Erb B4、PI3K和p-AKT蛋白表達(dá)下調(diào),End MT轉(zhuǎn)錄因子snail蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)(P0.01);與Model組比較,TXL各劑量組和Benazepril能夠不同程度上調(diào)心肌纖維化組織中NRG-1、p-Erb B2、p-Erb B4、PI3K和p-AKT蛋白表達(dá),下調(diào)snail蛋白表達(dá)(P0.05,P0.01);與Benazepril組相比,TXL-H對(duì)上述蛋白的上調(diào)作用無(wú)顯著差異(P0.05)。提示NRG-1/Erb B/PI3K/AKT通路參與AMI后心肌纖維化,TXL可能通過(guò)激活NRG-1/Erb B/PI3K/AKT通路,而發(fā)揮抑制AMI后心肌纖維化大鼠End MT的作用。2缺氧誘導(dǎo)HCMECs細(xì)胞NRG-1蛋白水平下調(diào)將HCMECs置于缺氧培養(yǎng)箱構(gòu)建End MT模型,Western Blot方法檢測(cè)NRG-1蛋白表達(dá)情況。與Control相比,缺氧顯著下調(diào)NRG-1蛋白表達(dá)水平(P0.01),與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)AMI后NRG-1蛋白表達(dá)水平下調(diào)的結(jié)果相一致。3小干擾RNA對(duì)HCMECs細(xì)胞NRG-1基因的最佳沉默條件為明確NRG-1是否以負(fù)反饋方式參與缺氧誘導(dǎo)End MT,應(yīng)用si RNA NRG-1沉默HCMEC中NRG-1基因,流式細(xì)胞儀檢測(cè)三種NRG-1 si RNA對(duì)HCMECs的轉(zhuǎn)染率,結(jié)果顯示si RNA-1626的轉(zhuǎn)染率高;Western Blot方法檢測(cè)si RNA NRG-1對(duì)HCMECs中NRG-1蛋白的沉默作用,結(jié)果顯示si RNA-1626對(duì)NRG-1表達(dá)具有顯著的沉默作用(P0.01)。4沉默NRG-1基因促進(jìn)HCMECs細(xì)胞發(fā)生End MT Western Blot方法檢測(cè)End MT標(biāo)記物蛋白表達(dá),與Control組相比,si RNA NRG-1組HCMECs細(xì)胞標(biāo)記物CD31和VE-cadherin的蛋白表達(dá)水平下調(diào),間質(zhì)標(biāo)記物α-SMA和FSP-1的蛋白表達(dá)水平上調(diào)(P0.01),證實(shí)體外應(yīng)用si RNA NRG-1沉默NRG-1基因表達(dá)促進(jìn)HCMECs細(xì)胞發(fā)生End MT。5沉默NRG-1基因抑制NRG-1/Erb B/PI3K/AKT通路體外應(yīng)用NRG-1 si RNA預(yù)處理HCMECs以沉默NRG-1基因表達(dá),Western Blot方法檢測(cè)NRG-1/Erb B/PI3K/AKT通路上下游關(guān)鍵因子的蛋白表達(dá),與Control組相較,si RNA NRG-1組NRG-1、p-Erb B2、p-Erb B4和p-AKT蛋白水平顯著降低(P0.01),表明si RNA NRG-1抑制NRG-1/Erb B/PI3K/AKT通路激活。6通心絡(luò)通過(guò)激活NRG-1/Erb B/PI3K/AKT通路抑制缺氧誘導(dǎo)HCMECs細(xì)胞發(fā)生End MT6.1通心絡(luò)激活HCMECs細(xì)胞NRG-1/Erb B/PI3K/AKT信號(hào)通路與Control組相比,Hypoxia組HIF-1α蛋白表達(dá)顯著上調(diào),NRG-1、p-Erb B2、p-Erb B4和p-AKT蛋白水平下調(diào),End MT轉(zhuǎn)錄因子snail蛋白表達(dá)水平上調(diào)(P0.01);與Hypoxia組相比,Hypoxia+TXL組NRG-1、p-Erb B2、p-Erb B4和p-AKT的蛋白水平顯著上調(diào),HIF-1α和snail蛋白表達(dá)水平下調(diào)(P0.05,P0.01),提示TXL能夠激活HCMECs細(xì)胞的NRG-1/Erb B/PI3K/AKT信號(hào)通路;與Hypoxia+TXL組相比,Hypoxia+TXL+si RNA NRG-1組HIF-1α蛋白表達(dá)上調(diào),NRG-1、p-Erb B2、p-Erb B4和p-AKT蛋白水平下調(diào),snail蛋白水平上調(diào)(P0.05,P0.01);與Hypoxia+si RNA NRG-1組相比,Hypoxia+TXL+si RNA NRG-1組HIF-1α和snail蛋白表達(dá)下調(diào),p-AKT蛋白表達(dá)上調(diào)(P0.05,P0.01)。表明應(yīng)用si RNA NRG-1能夠部分逆轉(zhuǎn)TXL對(duì)NRG-1/Erb B/PI3K/AKT信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活作用,逆轉(zhuǎn)TXL對(duì)snail的抑制作用。6.2通心絡(luò)通過(guò)激活NRG-1/Erb B/PI3K/AKT通路抑制End MT免疫熒光染色結(jié)果顯示,Hypoxia組HCMEC標(biāo)記物v WF蛋白表達(dá)減少,間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物α-SMA蛋白表達(dá)增加;應(yīng)用Hypoxia+TXL處理能夠增加v WF蛋白表達(dá),減少α-SMA蛋白表達(dá);而TXL+si RNA NRG-1能夠顯著抑制v WF蛋白表達(dá),增加α-SMA蛋白表達(dá)。Western Blot方法檢測(cè)End MT標(biāo)記物蛋白表達(dá),結(jié)果顯示,與Control組相比,Hypoxia組HCMECs標(biāo)記物CD31和VE-cadherin蛋白水平表達(dá)下調(diào),間質(zhì)標(biāo)記物α-SMA、FSP-1和Vimentin蛋白水平表達(dá)上調(diào)(P0.01);與Hypoxia組相比,Hypoxia+TXL組CD31和VE-cadherin蛋白表達(dá)上調(diào),α-SMA、FSP-1和Vimentin蛋白表達(dá)下調(diào)(P0.01);與Hypoxia+TXL組相比,Hypoxia+TXL+si RNA NRG-1組CD31、VE-cadherin蛋白表達(dá)下調(diào),α-SMA、FSP-1和Vimentin蛋白水平表達(dá)上調(diào)(P0.05,P0.01);與Hypoxia+si RNA NRG-1組相比,Hypoxia+TXL+si RNA NRG-1組CD31、VE-cadherin蛋白表達(dá)上調(diào),α-SMA、FSP-1和Vimentin蛋白表達(dá)下調(diào)(P0.05,P0.01),提示NRG-1/Erb B/PI3K/AKT信號(hào)級(jí)聯(lián)參與TXL對(duì)HCMEC的保護(hù)作用。結(jié)論:1本研究以中醫(yī)脈絡(luò)學(xué)說(shuō)為指導(dǎo),提出AMI后心肌纖維化的基本病機(jī)為“氣虛血瘀,絡(luò)阻積成”,與AMI后“微血管”損傷介導(dǎo)的心肌纖維化的過(guò)程具有內(nèi)在相關(guān)性,并確立“益氣活血,通絡(luò)消積”的基本治法,開辟了以End MT為切入點(diǎn)阻抑AMI后心肌纖維化的有效治療途徑。2圍繞NRG-1介導(dǎo)的End MT在AMI后心肌纖維化中的病理機(jī)制進(jìn)行研究,分別通過(guò)建立SD大鼠AMI后心肌纖維化模型和缺氧誘導(dǎo)HCMECs致End MT模型,從整體動(dòng)物水平和離體細(xì)胞水平揭示了End MT是AMI后心肌纖維化的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié),NRG-1/Erb B/PI3K/AKT通路參與End MT介導(dǎo)的AMI后心肌纖維化病程。3以通絡(luò)代表方藥通心絡(luò)進(jìn)行干預(yù),在整體動(dòng)物水平其能夠改善心功能、抑制AMI后心肌纖維化及End MT病程。在離體細(xì)胞水平通心絡(luò)能夠保護(hù)微血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)完整性,通過(guò)激活NRG-1/Erb B/PI3K/AKT信號(hào)通路,抑制缺氧誘導(dǎo)HCMECs發(fā)生End MT。本研究結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證“氣虛血瘀,絡(luò)阻積成”的病機(jī)假說(shuō),為脈絡(luò)學(xué)說(shuō)指導(dǎo)的“益氣活血,通絡(luò)消積”治法提供科學(xué)數(shù)據(jù)和佐證。
【圖文】：

附 圖ECG before the left coronary artery ligationECG after the left coronary artery ligation

37圖 1-4 Masson 染色檢測(cè) AMI 后大鼠心肌纖維化 Myocardial fibrosis was detected by Masson trichro Sham group:**P<0.01; vs Model group:##P<0.01; vgroup:&&P <0.01
【學(xué)位授予單位】：河北中醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2701978