【摘要】：瘧疾是目前世界上發(fā)病率最高的熱帶病,在導(dǎo)致死亡的主要傳染病中排名第四位。但2018年WHO的《世界瘧疾報(bào)告》顯示,近幾年全球瘧疾防治沒有取得任何重大進(jìn)展。尤其是青蒿素、氯喹等顯現(xiàn)出耐藥性,使得瘧疾的防治工作面臨越來越大的挑戰(zhàn)。因此新型抗瘧藥的研發(fā),對(duì)世界范圍內(nèi)瘧疾的消除起著重要作用。常山堿是從中藥常山中提取的一種喹唑酮型生物堿,具有很強(qiáng)的抗瘧活性。但由于其嚴(yán)重的嘔吐、胃腸道損傷、肝損傷等毒副作用,以及藥物化學(xué)性質(zhì)的不穩(wěn)定性,限制了其臨床應(yīng)用。作者團(tuán)隊(duì)前期的研究中將其制備成常山堿鹽酸鹽(Dichroa alkali salt),解決了常山堿穩(wěn)定性差的問題。并在研究中發(fā)現(xiàn),靜脈注射給藥能顯著降低DAS的毒副作用,但同時(shí)抗瘧藥效明顯降低。本課題選擇研究了脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)和聚乙二醇化這兩種具有較好臨床轉(zhuǎn)化前景的方式,構(gòu)建了 DAS普通脂質(zhì)體、具有緩釋作用的聚乙二醇化脂質(zhì)體、DAS-姜黃素復(fù)合脂質(zhì)體和具有瘧原蟲感染紅細(xì)胞靶向作用的靶向脂質(zhì)體,以及三種不同分子量的PEG化常山堿,并對(duì)其體內(nèi)外的藥效和毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。旨在利用這幾種劑型各自不同的特點(diǎn),通過多方面的探索和比較,尋找一種有效的方法,提高DAS靜脈注射的抗瘧藥效,并進(jìn)一步降低DAS引起的毒副作用,將DAS開發(fā)為一種低毒高效的靜脈注射制劑,作為無法口服藥物的瘧疾重癥患者的治療用藥。主要研究?jī)?nèi)容如下:建立了 DAS含量測(cè)定的HPLC分析方法,并進(jìn)行方法學(xué)考察。結(jié)果顯示,該方法在檢測(cè)范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,重現(xiàn)性,精密度,方法回收率等均符合含量測(cè)定要求。對(duì)DAS理化性質(zhì)進(jìn)行考察,結(jié)果顯示,DAS油水分配系數(shù)具有明顯的pH依賴性,在正辛醇一水相中的親水親油平衡值(1gP)值隨水相pH值增大而增大。對(duì)比DAS在120℃高壓蒸汽滅菌15min后的回收率。結(jié)果表明,DAS回收率在37.16-57.91%之間,在pH4-9范圍內(nèi),DAS在高溫高壓環(huán)境下化學(xué)性質(zhì)并不十分穩(wěn)定。對(duì)DAS脂質(zhì)體包封率測(cè)定方法進(jìn)行篩選,考察葡聚糖凝膠微柱離心法和陽離子交換樹脂微柱離心法。結(jié)果表明,兩種方法均重現(xiàn)性良好,且操作簡(jiǎn)便,快捷。綜合考慮,選擇成本更低的陽離子交換樹脂微柱離心法測(cè)定脂質(zhì)體包封率。對(duì)DAS普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體處方工藝進(jìn)行篩選,考察了磷脂種類、膽固醇用量、磷脂濃度、水化液濃度、藥脂比、載藥溫度、載藥時(shí)間等因素對(duì)DAS普通脂質(zhì)體包封率的影響;載藥方法、磷脂種類、內(nèi)水相pH、內(nèi)水相緩沖液濃度、DSPE-PEG2000用量、透析液種類、藥脂比等因素對(duì)聚乙二醇化脂質(zhì)體包封率的影響,分別確定了兩種脂質(zhì)體的最佳制備工藝。對(duì)DAS普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體的表征進(jìn)行評(píng)價(jià),冷凍透射電鏡(Cryo-TEM)顯示,兩種脂質(zhì)體均為球形的單室脂質(zhì)體,平均粒徑分別為126.23和114.93 nm,且都具有較好的粒度分布。DAS普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體均表面帶負(fù)電,zeta電位分別為-6.25和-26.33 mV,包封率分別為89.43和96.42%。用透析袋法對(duì)兩種脂質(zhì)體的體外釋放行為進(jìn)行考察,DAS普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體在體外均有明顯的緩釋作用,且聚乙二醇化脂質(zhì)體的緩釋作用更顯著�？疾炝藘煞N脂質(zhì)體的儲(chǔ)存穩(wěn)定性,兩種脂質(zhì)體在4℃條件下,粒徑,粒度分布,Zeta電位在60天的考察時(shí)間內(nèi)都沒有明顯變化,儲(chǔ)存穩(wěn)定性較好。對(duì)DAS普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體進(jìn)行體內(nèi)外藥理學(xué)評(píng)價(jià),用MSF法考察了 DAS普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體對(duì)惡性瘧原蟲3D7菌株的體外抗瘧活性,兩種脂質(zhì)體都顯著增強(qiáng)了體外抗瘧活性(P0.01),其中聚乙二醇化脂質(zhì)體的抗瘧活性更好。用MTS法測(cè)定DAS藥物溶液、DAS普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體對(duì)HUVEC的細(xì)胞毒性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),聚乙二醇化脂質(zhì)體細(xì)胞毒性明顯低于DAS藥物溶液和普通脂質(zhì)體(P0.05),DAS藥物溶液和普通脂質(zhì)體細(xì)胞毒性無顯著性差異。DAS藥物溶液、DAS普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體溶血實(shí)驗(yàn)表明,在37℃下孵育1,3,6h后,除DAS普通脂質(zhì)50μg·mL-組外,其他各組樣品的溶血率均小于5%,說明DAS,DAS普通脂質(zhì)體及聚乙二醇化脂質(zhì)體的血液相容性較好,可用于靜脈注射給藥。采用Peter's四天抑制實(shí)驗(yàn)法對(duì)DAS藥物溶液、普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體的體內(nèi)抗瘧活性進(jìn)行研究。DAS、普通脂質(zhì)體與聚乙二醇化脂質(zhì)體的ED50分別為10.8、5.48和1.9 mg·kg-1。DAS普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體的體內(nèi)抗瘧藥效分別是原料藥的2倍和5倍,藥效顯著提高。DAS、DAS普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體靜脈注射給藥的急性毒性實(shí)驗(yàn)中,DAS、普通脂質(zhì)體與聚乙二醇化脂質(zhì)體的LD50值為18.95、19.14、5.52 mgkg-1。對(duì)死亡小鼠進(jìn)行解剖,各組死亡小鼠都有明顯的胃腸道損傷。說明DAS和DAS普通脂質(zhì)體急性毒性相近,而聚乙二醇化脂質(zhì)體毒性明顯高于前兩者。根據(jù)體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)和急性毒性實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行治療指數(shù)(TI)分析,DAS、普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體的治療指數(shù)分別為1.75、3.49、2.77。雖然聚乙二醇化脂質(zhì)體抗瘧活性最好,但由于急性毒性過大,其安全性低于DAS普通脂質(zhì)體。但與DAS相比,兩種制劑的安全性都明顯提高。由于與DAS和聚乙二醇化脂質(zhì)體相比,DAS普通脂質(zhì)體具有更好的安全性。故在普通脂質(zhì)體處方的基礎(chǔ)上,與姜黃素聯(lián)用,制備了 DAS-姜黃素復(fù)合脂質(zhì)體。旨在利用姜黃素的抗瘧,保肝,胃腸道保護(hù)等特點(diǎn),制備一種藥效更高,毒性更低的脂質(zhì)體制劑。復(fù)合脂質(zhì)體用分步載藥的方法進(jìn)行制備,并對(duì)脂質(zhì)體的表征及體內(nèi)外藥理學(xué)性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。脂質(zhì)體中姜黃素和DAS包封率均大于80%。脂質(zhì)體多為表面光滑圓整的單室脂質(zhì)體,少數(shù)為雙層的多室脂質(zhì)體。粒徑在10 nm左右,粒度分布小于0.3,脂質(zhì)體表面帶負(fù)電荷。用MSF法考察了復(fù)合脂質(zhì)體對(duì)惡性瘧原蟲3D7菌株的體外抗瘧活性,其體外抗瘧活性顯著高于DAS原料藥(P0.01)。對(duì)HUVEC細(xì)胞的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,其細(xì)胞毒性明顯低于DAS原料藥(P0.01)。采用Peter's四天抑制實(shí)驗(yàn)法考察其體內(nèi)抗瘧活性,其體內(nèi)抗瘧活性的EDs0為5.64 mg·kg-1,其抗瘧藥效高于DAS原料藥(ED50為10.8 mg·kg-1),與DAS普通脂質(zhì)體(ED50為 5.48mg·kg-1)接近。對(duì)復(fù)合脂質(zhì)體急性毒性進(jìn)行研究,其LD50為30.25 mg·kg-1,約為DAS普通脂質(zhì)體(LD50為19.14mg·kg-1)及DAS原料藥(LD50為18.95mg·kg-1)的1.5倍。說明復(fù)合脂質(zhì)體在不影響DAS藥效的前提下,明顯降低了靜脈注射給藥的毒性。復(fù)合脂質(zhì)體的治療指數(shù)TI為5.36,不但高于DAS原料藥,還明顯高于DAS普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體。靶向脂質(zhì)體可以將藥物定向的運(yùn)送到靶器官或靶組織,在局部給予足夠劑量的同時(shí),降低了藥物對(duì)其他組織和器官的毒性。因此我們對(duì)靶向于瘧原蟲感染紅細(xì)胞的DAS pRBCs靶向脂質(zhì)體進(jìn)行初步研究。首先進(jìn)行處方工藝篩選,考察了水化液種類,磷脂濃度,膽固醇用量,藥脂比等因素對(duì)脂質(zhì)體包封率的影響,構(gòu)建了以膽固醇和陽離子磷脂DOPC、DOTAP為膜材的陽離子脂質(zhì)體。分別將帶負(fù)電荷的透明質(zhì)酸和肝素鈉與陽離子脂質(zhì)體在一定條件下孵育,使其靜電結(jié)合于陽離子脂質(zhì)體表面。構(gòu)建透明質(zhì)酸介導(dǎo)的pRBCs 靶向脂質(zhì)體(DAS-HA-Lip)與肝素鈉介導(dǎo)的pRBCs靶向脂質(zhì)體(DAS-DAS-Hep-Lip)。Cryo-TEM顯示,兩種脂質(zhì)體皆為球形或類球形的單室脂質(zhì)體。粒徑在150 nm左右,粒度分布均小于0.3,表面帶正電荷。采用Peter's四天抑制實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行小鼠體內(nèi)抗瘧活性研究,在1.5 mg·kg-1的劑量時(shí),DAS-DAS-Hep-Lip組小鼠轉(zhuǎn)陰率為30%,DAS-HA-Lip組小鼠轉(zhuǎn)陰率為40%。在3 mg·kg-1的劑量時(shí),DAS-DAS-Hep-Lip組小鼠轉(zhuǎn)陰率為40%,DAS-HA-Lip組小鼠轉(zhuǎn)陰率為80%。在兩種劑量下,原料藥組小鼠轉(zhuǎn)陰率均為0%。說明兩種脂質(zhì)體均可以明顯的增強(qiáng)體內(nèi)抗瘧效果,而DAS-HA-Lip抗瘧效果更強(qiáng)。大量研究表明,藥物經(jīng)過PEG修飾后,可以改變其在體內(nèi)的分布和代謝特征,增加藥物藥效,降低其毒副作用。而且相較于脂質(zhì)體,與藥物以共價(jià)鍵結(jié)合的PEG化制劑化學(xué)性質(zhì)更為穩(wěn)定,成藥性更強(qiáng)。因此,我們將DAS分別與分子量為1000,5000,20000的聚乙二醇(PEG)共價(jià)結(jié)合,合成了 PEG-1K-DAS、PEG-5K-DAS、PEG-2W-DAS三種不同分子量的PEG化常山堿制劑,并對(duì)三種制劑進(jìn)行體內(nèi)外藥效與毒理學(xué)評(píng)價(jià)。PEG-1K-DAS、PEG-5K-DAS、PEG-2W-DAS對(duì)惡性瘧原蟲3D7菌株的體外抗瘧活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,PEG-1K-DAS無明顯的抗瘧活性,PEG-5K-DAS、PEG-2W-DAS體外抗瘧IC50分別為19.88±1.08,11.42±0.980nM,體外抗瘧活性明顯低于DAS原料藥(P0.01)。通過對(duì)HUVEC細(xì)胞的細(xì)胞毒性研究發(fā)現(xiàn),PEG-1K-DAS、PEG-5K-DAS、PEG-2W-DAS的細(xì)胞毒性均明顯低于DAS原料藥(P0.01),并且三種PEG化常山堿的細(xì)胞毒性PEG-2W-DASPEG-5K-DASPEG-1K-DAS。對(duì) PEG-1K-DAS、PEG-5K-DAS、PEG-2W-DAS 的溶血性進(jìn)行評(píng)價(jià),在 37℃下孵育 1,3,6 h后,三種樣品的溶血率均小于5%,說明三種PEG化常山堿的血液相容性較好,可用于靜脈注射給藥。采用Peter's四天抑制實(shí)驗(yàn)法,對(duì)三種PEG化常山堿的體內(nèi)抗瘧活性進(jìn)行研究,PEG-1K-DAS、PEG-5K-DAS有一定抗瘧效果,PEG-1K-DAS雖然可以明顯降低染蟲率,但是在實(shí)驗(yàn)劑量?jī)?nèi),轉(zhuǎn)陰率為0%,PEG-5K-DAS在6 mg·kg-1的轉(zhuǎn)陰率為20%。抗瘧效果最好的是PEG-2W-DAS,其抗瘧藥效的ED50為1.08 mg·kg-1,體內(nèi)抗瘧活性約為DAS原料藥的10倍。由于PEG-2W-DAS抗瘧效果最顯著,故對(duì)其進(jìn)行急性毒性研究。研究發(fā)現(xiàn),其靜脈注射給藥的LD50為5.08 mg·kg-1,毒性較大,對(duì)死亡組小鼠進(jìn)行解剖,其主要死亡原因也是嚴(yán)重的胃腸道損傷。但結(jié)合體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以算出,PEG-2W-DAS的治療指數(shù)TI值為4.72,與DAS原料藥(TI=1.75)相比,安全性明顯提高。
【圖文】：

（Ｃｒｙｏ－ＴＥＭ）確定，取脂質(zhì)體混懸液適量，滴加在銅網(wǎng)上，使其在銅網(wǎng)上形成逡逑盡量薄的一層薄膜。迅速將銅網(wǎng)置于液氮中降溫，于冷凍透射電鏡中觀察ＤＡＳ逡逑普通脂質(zhì)體和聚乙二醇化脂質(zhì)體形態(tài)。結(jié)果如圖２－１所示，兩種脂質(zhì)體都是表面逡逑光滑圓整的球形單室脂質(zhì)體。逡逑３９逡逑

ＰＥＧｙｌａｔｅｄ邋ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ邋（邋ｎ＝３）逡逑ＤＡＳ溶液，ＤＡＳ普通脂質(zhì)體和ＤＡＳ聚乙二醇化脂質(zhì)體體外釋放行為考察的逡逑結(jié)果如圖２－２所示，ＤＡＳ溶液在ＰＢＳ中釋放最快，在ｌｈ后ＤＡＳ的釋放率就己逡逑達(dá)到９２．８４±２．１０％，遠(yuǎn)高于ＤＡＳ普通脂質(zhì)體（２５．８８±１．５８％）和聚乙二醇化脂質(zhì)逡逑體（７．９８±０．２％邋）。實(shí)驗(yàn)２４邋ｈ后，普通脂質(zhì)體中的ＤＡＳ釋放增加至２４．９８±１．８１邋％，逡逑而聚乙二醇化脂質(zhì)體中的ＤＡＳ釋放率僅為４２．３０士２．５５％。ＤＡＳ的釋放率：ＤＡＳ逡逑溶液（９０．２３±０．６８％）邋＞普通脂質(zhì)體（２４．９８±１．８１％）邋＞聚乙二醇化脂質(zhì)體逡逑（４２．３０±２．５５％）。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與ＤＡＳ溶液相比，ＤＡＳ普通脂質(zhì)體和聚乙逡逑二醇化脂質(zhì)體均具有一定的緩釋能力，并且聚乙二醇化脂質(zhì)體的緩釋能力更加顯逡逑著。逡逑２．３．５脂質(zhì)體儲(chǔ)存穩(wěn)定性考察逡逑為了安全有效地使用脂質(zhì)體，考察其穩(wěn)定性至關(guān)重要。本實(shí)驗(yàn)考察了邋ＤＡＳ逡逑普通脂質(zhì)體和ＤＡＳ聚乙二醇化脂質(zhì)體在４邋°Ｃ下儲(chǔ)存６０天后的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，，并測(cè)逡逑定它們的平均粒徑，粒度分布，ｚｅｔａ電位和包封效率。逡逑４２逡逑
【學(xué)位授予單位】：中國中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R284;R285

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本文編號(hào)：2700008